Sclérose en plaques

Un tournant vers la voie orale

Publié le 27/05/2011

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AUJOURD’HUI SEPT traitements sont disponibles dans la sclérose en plaques (SEP) mais « plus de 200 études sont en cours, sur 30 molécules différentes testées en phase I, II et III, explique le Pr Jean Pelletier. C’est pourquoi le visage des méthodes thérapeutiques de la SEP va changer dans les années à venir. En particulier, quatre molécules ont montré des résultats encourageants dans des études cliniques de phase III. »

Le fingolimod (Gilenya, Novartis), a reçu un avis favorable du CHMP européen le 20 janvier dernier. Cet immunosuppresseur sélectif est un modulateur du récepteur de la sphingosine-1-phosphate. C’est le premier traitement oral disponible dans cette pathologie. « Il est désormais indiqué dans le traitement de deuxième ligne des formes rémittentes de SEP - pour les patients mauvais répondeurs à l’interféron ß, ou ceux présentant plus d’une poussée ou une activité inflammatoire par an lors d’un tel traitement - ou, en dehors de tout traitement de première ligne, chez les patients dans une situation très active de la maladie », résume le Pr Pelletier.

Le teriflunomide, un métabolite actif du leflunomide (Arava, sanofi-aventis, indiqué dans la PR et le psoriasis), a montré, dans l’étude TEMSO versus placebo, une diminution de la fréquence annuelle des poussées de l’ordre de 30 % à deux ans, avec une augmentation du délai d’apparition du handicap, ceci aux doses de 7 à 14 mg. La tolérance était correcte, avec néanmoins une diminution transitoire et isolée des neutrophiles signalée à forte dose.

Autre essai positif, Allegro, comparait le laquinimod (Teva Pharmaceuticals Inc), un agent oral à la dose de 0,6 mg par jour, à un placebo dans les formes rémittentes de SEP. Au cours des deux ans d’étude sur plus de 1 100 sujets, la fréquence annuelle des poussées est réduite de 23 %, le handicap de 36 % et l’atrophie cérébrale de 38 %. Un autre essai impliquant 1 332 patients, Bravo, est en cours avec cette molécule, cette fois face à l’interféron béta et au placebo. Ses résultats devraient être présentés à la fin de l’année. La tolérance semblait bonne toutefois une augmentation transitoire et réversible des enzymes hépatiques a été notée sous laquinimod.

Toujours dans les formes rémittentes de SEP, le BG-12, le fumarate de diméthyle par voie orale (Biogen Inc) en deux ou trois prises par jour, a apporté de bons résultats également, dans l’essai de phase III Define, avec une diminution du nombre de poussées et des paramètres IRM étudiés (activité inflammatoire après injection de gadolinium, de l’aspect des lésions en T2).

Suivi des nouvelles molécules.

En pratique clinique, trois ans après sa commercialisation, le natalizumab (Tysabri), fait l’objet d’un encadrement par un plan de gestion des risques. L’étude épidémiologique de phase IV TYSEDMUS (1, 2) a ainsi suivi tous les patients exposés, recensés dans le logiciel Edmus (european database for multiple sclerosis) en France. Depuis novembre 2007, sur environ 4 000 malades ayant reçu du natalizumab en France, 3 134 ont été enregistrés dans cette base de données et 1 711 dossiers complets ont été analysés. L’exposition nationale est ainsi estimée à 6 731 année-patient. Les résultats d’efficacité montrent une diminution du taux annualisé de poussées de 85 %, maintenue à deux et trois ans. De même, le nombre d’IRM actives a diminué de 89 % sur ces périodes. D’après les auteurs, les recommandations de prescriptions apparaissent respectées. Il n’y a pas eu d’effet indésirable inattendu, avec une toxicité hépatique très faible et pas de signal d’oncogénicité. En revanche une toxicité hématologique est retrouvée, avec un signal possible sur les anémies hémolytiques. Cinq cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) et trois décès sont à déplorer. Globalement, ce profil de tolérance est superposable à celui estimé, avec une incidence de LEMP qui reste inférieure à 1/1 000.

« Tout l’enjeu sera maintenant de mettre en place des plans de gestion des risques sur ces nouvelles molécules et de stratifier l’arbre de décision thérapeutique, entre d’un côté ces nouveaux traitements et de l’autre les molécules connues depuis vingt ans, tout en étudiant les éventuelles associations possibles », conclut le Pr Pelletier.

D’après la communication du Pr Jean Pelletier (Marseille)

(1) Fanny Rocher et al. Suivi national de pharmacovigilance de Tysabri : données après 3 ans de commercialisation.

(2) Nadine Passante et al. TYSEDMUS : suivi observationnel prospectif des patients atteints de sclérose en plaques et traités par Tysabri (natalizumab) dans les bases des données edmus (european database for multiple sclerosis) en France.

> Docteur Catherine Quéquet