Un ARNi contre l’hypertriglycéridémie sévère

L’hypertriglycéridémie sévère, définie par des concentrations plasmatiques de triglycérides supérieures à 500 mg/dL, est associée à de hauts risques non seulement de pancréatite aiguë mais aussi de maladies cardiovasculaires. Or peu d’options thérapeutiques permettent d’abaisser le niveau de triglycérides des patients concernés.

Élément clé du métabolisme des triglycérides, l’apolipoprotéine C-III (ApoC3) se dégage depuis une dizaine d’années comme une potentielle nouvelle cible thérapeutique. En inhibant la dégradation des triglycérides par la lipoprotéine lipase et leur absorption par leurs récepteurs hépatiques, l’ApoC3 contribue à l’augmentation de la triglycéridémie. D’où l’idée de réduire sa concentration. Le plozasiran (Arrow) est un ARN interférent (ARNi) ciblant l’ApoC3. Il a été évalué dans l’essai de phase 2 Shasta-2 sur sa capacité à réduire les niveaux d’ApoC3 et de triglycérides plasmatiques.

Ont ainsi été recrutés, aux États-Unis, au Canada, en Europe, en Australie et en Nouvelle-Zélande, 229 adultes atteints d’hypertriglycéridémie. Ils ont été randomisés pour recevoir deux injections sous-cutanées (la première lors de leur inclusion, la deuxième 12 semaines plus tard), soit d’un placebo, soit de 10, 25 ou 50 mg de plozasiran. La triglycéridémie a été mesurée à 24 semaines, de même que les concentrations plasmatiques d’ApoC3, de cholestérol et d’ApoB. Les participants ont été suivis jusqu’à 48 semaines. À noter que les personnes atteintes de syndrome de chylomicronémie familiale, une hypertriglycéridémie génétique rare, ont été exclues.

Réduction objectivée…

Résultat, dans la population recrutée – majoritairement masculine et présentant des hypertriglycéridémies particulièrement sévères (de 500 à 4 000 mg/dL) –, le candidat médicament a bel et bien réduit les concentrations plasmatiques d’ApoC3 et de triglycérides, d’environ 70 % et 50 % respectivement, par rapport au placebo. À 24 semaines, 90 % des patients ayant reçu l’ARNi présentaient une triglycéridémie inférieure à 500 mg/dL, et 50 % une triglycéridémie inférieure à 150 mg/dL. Les effets de la molécule étaient prolongés pendant toute la durée du suivi.

… mais bénéfice clinique à préciser

Au-delà d’une activité sur les concentrations plasmatiques en triglycérides et ApoC3, des diminutions marquées des taux de cholestérol non-HDL (mais pas du cholestérol LDL) et de cholestérol VLDL ont été retrouvées parmi les participants ayant reçu du plozasiran. À l’inverse, leurs niveaux d’HDL-cholestérol étaient augmentés.

Le profil de tolérance est favorable selon les auteurs, avec des effets indésirables observés pendant l’étude relevant surtout de cas de Covid-19, et de très rares réactions au site d’injection.

Toutefois, chez certains patients, atteints de diabète de type 2, des cas de perturbation du contrôle glycémique – probablement transitoires – ont aussi été signalés. Ainsi, reste à s’assurer de la sécurité à long terme de la molécule, notamment chez eux, comme de son efficacité clinique sur le risque de maladie cardiovasculaire et de pancréatite – non évaluée dans ce travail. Une étude de phase 3 est en cours.

Late-Breaking Clinical Trials II