La demande en radiopharmaceutiques augmente en France et dans le monde. Pour y répondre, le CEA investit : dans trois ans, le service hospitalier Frédéric-Joliot, à Orsay, renouvellera son cyclotron, en attendant le réacteur Jules-Horowitz à Cadarache, qui fournira à partir de 2030 jusqu’à la moitié des radionucléides consommés chaque année en Europe.
En 2029, dans le cadre du projet Pasrel, le service hospitalier Frédéric-Joliot (SHFJ) quittera ses locaux historiques pour s’installer, à quelques kilomètres de là, à côté du nouvel hôpital Paris-Saclay (Essonne). C’est une page qui se tourne, le centre ayant été fondé au CEA Orsay en 1958, mais aussi un changement de braquet, puisque ce déménagement s’accompagnera d’une remise à neuf des installations de production de radio-isotopes (ou radionucléides) à visée médicale, matière première des radiopharmaceutiques.
La recherche sur les radionucléides au CEA est aussi vieille que l’institution elle-même. « Cela fait quatre-vingt ans que nous travaillons dessus », explique au Quotidien Bertrand Kuhnast, responsable équipe Développements de radiopharmaceutiques et d’agents d’imagerie, en nous accueillant au SHFJ. L’installation qu’il dirige est unique en France : elle associe des laboratoires chauds, où sont manipulés des isotopes radioactifs, et une unité clinique où sont menés des travaux de recherche. Quatre-vingts chercheurs, 40 étudiants et l’équipe médicale sont à pied d’œuvre dans ce centre qui totalise plus de 4 000 examens par an en soins courants, tomographies par émission de positons (TEP) et scintigraphies confondues.
La star des radiopharmaceutiques, et premier à avoir obtenu une autorisation de mise sur le marché (AMM), c’est le 18FDG, utilisé pour détecter les anomalies du métabolisme du glucose, fréquentes dans les tumeurs cancéreuses. Les équipes de Frédéric-Joliot veulent aller au-delà et « développer des radiotraceurs plus spécifiques, capables de se fixer sur des types précis de tumeurs », poursuit Bertrand Kuhnast.
Le service hospitalier Frédéric-Joliot totalise plus de 4 000 examens par an en soins courants
Un peu plus loin, Antoine Pinon, chargé de la fabrication, nous invite à visiter les laboratoires de production. Derrière les vitres blindées, un cathéter achemine directement depuis le cyclotron une solution contenant les radionucléides, 2 ml par 2 ml. « L’automate ouvre des vannes puis met les radio-isotopes en présence des précurseurs auxquels ils doivent se fixer, précise le radiopharmacien. La phase suivante est une purification pour isoler le radiotraceur et éliminer les solvants et autres polluants nocifs pour le patient. » Les précurseurs sont préalablement fabriqués par les radiochimistes, de sorte qu’ils disposent d’un emplacement libre destiné à capter un atome radioactif. Jusqu’en 2009, c’est ici qu’a été produite la totalité du 18FDG consommé en Île-de-France.
Un accent mis sur les maladies neurodégénératives
Au SHFJ, plusieurs nouveaux marqueurs sont en cours de développement, notamment en neurologie pour localiser les agrégats de protéine Tau et de protéine β-amyloïde. « Nous avons une chaîne de compétences qui va du chimiste, capable de manipuler les molécules, au pharmacien et au service de médecine nucléaire clinicien, en passant par le biologiste qui développe et étudie le médicament chez l’animal, liste Antoine Pinon. Nous travaillons aussi sur un radiomarquage de certains médicaments comme le dolutégravir afin de comprendre pourquoi ils n’atteignent pas toujours leurs cibles », indique-t-il.
Plusieurs projets sont en cours, tel celui d’un marqueur en phase 3 pour le diagnostic de la maladie de Parkinson, le LBT 999 proposé en alternative au DATscan, en partenariat avec General Electric Healthcare. Un autre consiste à marquer de la buprénorphine pour étudier sa diffusion dans le système nerveux central.
Le fluor 18 reste le principal radio-isotope produit par le cyclotron. Avec sa demi-vie de deux heures, « il est à la fois peu dangereux et facile à manipuler », explique Antoine Pinon. En tout, une quinzaine de molécules marquées au fluor 18 ou au carbone 11, qui partagent plusieurs caractéristiques communes, est produite dans le cyclotron du SHFJ, comme c’est le cas dans d’autres, tels le GIP Cyceron à Caen ou le Cermep de Lyon.
Les réacteurs de recherche, des installations stratégiques
Pour d’autres radionucléides comme le technétium 99m (utilisé dans 80 % à 90 % des scintigraphies) avec sa demi-vie de six heures, ou l’iode 131 (prescrit à la fois pour du diagnostic en scintigraphie et pour traiter l’hyperactivité et le cancer de la thyroïde), un cyclotron ne suffit pas. Le futur réacteur Jules-Horowitz (RJH), actuellement en construction au CEA, à Cadarache, sera en mesure de produire ces radionucléides plus puissants.
Le futur réacteur Jules-Horowitz, au CEA, à Cadarache, aura le potentiel pour produire entre 25 % et 50 % des radiomédicaments nécessaires dans l’UE
Ce projet de 6 milliards d’euros est stratégique pour la place de la France dans ce domaine. En Europe, il existe actuellement quatre réacteurs de ce genre, tous assez anciens, dont certains auront arrêté de fonctionner d’ici à cinq ans. Entre 1966 et la fin de son exploitation en 2015, le réacteur français Osiris fournissait entre 5 et 12 % de la demande mondiale. Lors de sa mise en service en 2031, le RJH aura le potentiel de produire entre 25 % et 50 % des radiomédicaments nécessaires dans l’Union européenne (UE), de quoi faire environ 15 000 examens par jour.
L’enjeu est important : en 2024, plus d’un million de TEP ont été réalisées en France, soit deux fois plus qu’il y a cinq ans. Les scintigraphies ont elle aussi dépassé le million par an. En Europe, la production est en flux tendu et une pénurie a même été observée entre 2009 et 2010, causée par les arrêts cumulés et non programmés de deux réacteurs, l’un canadien et l’autre néerlandais. Outre le RJH, le réacteur Pallas, également en construction au Pays-Bas, doit aussi assurer la souveraineté de l’UE en matière de radiopharmaceutiques.
Les thérapies actuelles consistent principalement à utiliser des radio-isotopes seuls, tels l’iode 131 ou le radium 223, capables de se fixer naturellement sur la thyroïde ou les os. Deux médicaments actuellement sur le marché couplent les radionucléides à des molécules chargées de les guider vers les cellules des tumeurs neuroendocrines et de la prostate. De nombreux autres isotopes, comme l’actinium 225 ou le plomb 212, font l’objet d’investigations. En France, la piste des anticorps marqués au lutétium 177 et à l’actinium 225 est privilégiée.
Rapporté à sa taille, le réacteur Jules-Horowitz est 8 à 10 fois plus puissant qu’un réacteur EDF
Jean-François Villard, maître d’ouvrage des expérimentations
« Le RJH est un réacteur de recherche puissant, conçu pour étudier le comportement des matériaux soumis à une radiation intense, précise Jean-François Villard, en charge de la maîtrise d’ouvrage des expérimentations sur la future installation. La particularité de ce genre de réacteur est qu’il est conçu pour supporter une densité de puissance importante et un flux de neutrons très intense. » Le RJH fournit une puissance de 100 mégawatts, pas grand-chose comparé aux millions de mégawatts des réacteurs EPR, mais, « rapporté à son volume (il fait la taille d’une machine à laver, NDLR), il est 8 à 10 fois plus puissant qu’un réacteur EDF, nuance toutefois Jean-François Villard. C’est donc quelque chose de très complexe à concevoir, fabriquer et exploiter en sûreté. » Cet engin de dimensions modestes sera au cœur d’un réseau logistique tentaculaire pour traiter, purifier, et distribuer dans les hôpitaux, dans le but d’alimenter le soin courant ou de mener des activités de recherche, tout ce qui sort de ses différents emplacements d’irradiation.
Au-delà du molybdène 99, précurseur du technétium 99 utilisé dans le diagnostic des maladies cardiaques et cancéreuses et isotope qui sera le plus produit par le RJH, une gamme très large d’éléments sera fabriquée dans son enceinte blindée : iridium 192, lutécium 17,7 rhénium 186 (utilisé dans les maladies rhumatoïdes et l’hémophilie) ou encore erbium 169 (maladies rhumatoïdes). « Si, demain, de nouveaux produits sont étudiés dans le cadre de la recherche clinique, on adaptera nos dispositifs », promet Jean-François Villard.
Une culture de la radioprotection insuffisante en France
En 2024, les événements significatifs de radioprotection ont augmenté de 26 % (827 versus 655 en 2023), rompant avec une période de stabilité, selon le dernier rapport de l’Agence de sûreté nucléaire et de radioprotection (ASNR). Pour la Dr Géraldine Pina, commissaire au collège de l’ASNR, cette hausse s’accompagne d’une probable sous‑déclaration, révélant un manque de culture de radioprotection, avec des matériels non déclarés et une justification des actes souvent insuffisante. Le profil des incidents a changé depuis 2010 : la radiothérapie, auparavant majoritaire, est désormais dépassée par la médecine nucléaire (324 événements) et la scanographie (253). Les patients restent les premiers exposés (erreurs de latéralisation ou de dosage, réirradiations, non‑prise en compte de traitements antérieurs), tandis que les expositions professionnelles sont surtout liées aux contaminations lors des actes ou de la maintenance des appareils. Les déclarations d’exposition fortuites in utero ont presque doublé en médecine nucléaire, pouvant atteindre des doses >100 mGy, seuil où une IVG peut être discutée.
