Le rôle de l’épigénétique

Le taux de mortalité néonatale est, lui, associé en grande partie (70 %) au petit poids de naissance et suit une distribution comparable à celle des maladies cardiovasculaires. « Le lien entre ces dernières et le poids de naissance a été fait dès 1989 par David Barker », a rappelé le Pr Umberto Siméoni. Il avait alors montré sur une cohorte de sujets vivant dans le sud de l’Angleterre que les décès coronariens étaient inversement corrélés au poids à la naissance, chez les hommes comme chez les femmes. Point important : cette relation inverse s’observe pour des poids de naissance dans la fourchette de la normale. Ainsi, un sujet qui pesait 3,4 kg à la naissance à 1,5 fois moins de risque de décéder d’une maladie coronarienne qu’un autre dont le poids de naissance était de 2,7 kg.

Il est aujourd’hui établi que cette association suit une courbe en J et que le risque augmente à nouveau pour des poids de naissance élevés. La macrosomie fœtale est ainsi associée à un risque cardiovasculaire et métabolique.

Une des explications est épigénétique. Il y a une période de vulnérabilité, qui s’étend de la conception à la fin de la deuxième année de vie – « Les mille jours » - au cours de laquelle un stimulus environnemental peut avoir un effet à court terme mais aussi à long terme. Les marques épigénétiques sur l’ADN modifient non pas les gènes mais leur niveau d’expression de façon durable, sur des décennies et elles peuvent se transmettre aux générations suivantes. Ces marques qui font le lien entre l’environnement et le génome découlent de trois principaux mécanismes : méthylation de l’ADN, modifications des histones, protéines autour desquelles l’ADN s’enroule et ARN non codants qui interfèrent avec le métabolisme des ARNm.

Concrètement, si l’environnement intra-utérin est défavorable, le fœtus s’adapte et cette banale réaction de stress est à l’origine à court terme d’une moindre croissance et à long terme d’une réponse adaptative prédictive au stress.

Au cours de cette période de 1 000 jours le fœtus puis l’enfant présente une vulnérabilité aux facteurs nutritionnels, aux toxiques, au stress, ce qui entraîne à l’âge adulte hypertension artérielle, diabète, cancer, infertilité et sénescence cellulaire. Les travaux dans ce domaine sont très nombreux et il a été montré, par exemple, que le nombre et la fonction des progéniteurs endothéliaux circulants (prélevé au niveau du sang de cordon à la naissance) varient selon l’âge gestationnel et donc le poids de naissance. À terme, le réseau vasculaire peut être réduit, ce qui se traduit par une prévalence plus élevée de l’hypertension artérielle chez les anciens prématurés, dont les gènes sont souvent très méthylés et donc sous-exprimés.