Parkinson : la quête de traitements neuroprotecteurs se poursuit

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Publié le 22/05/2025

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Anticorps anti-alpha-synucléine, chélateurs du fer, analogues du GLP-1… Plusieurs candidats neuroprotecteurs sont testés dans la maladie de Parkinson. Malgré plusieurs échecs, quelques pistes restent encourageantes.

Crédit photo : VOISIN/PHANIE

Depuis plusieurs années, différentes approches de neuroprotection sont testées contre la maladie de Parkinson. L’idée : éviter la destruction du tissu nerveux et ralentir ainsi la progression des symptômes cliniques en ciblant certains éléments impliqués dans leur physiopathologie. De premiers résultats – en demi-teinte – se dégagent.

Les anti-synucléine décevants

Alors que l’alpha-synucléine est pointée du doigt pour son rôle potentiel dans le développement de la maladie de Parkinson, des anti-corps monoclonaux anti-alpha-synucléine ont fait l’objet d’études. En 2022, deux essais randomisés visant à évaluer le cinpanemab et le prasinezumab ont donné des résultats négatifs. Avec cependant, pour le prasinezumab, quelques signaux d’efficacité contre le déclin moteur chez certains patients. Une autre étude multicentrique de phase 2B baptisée Padova, randomisée contre placebo, a donc été lancée avec le prasinezumab. Mais comme le suggère un communiqué de presse publié récemment, l’étude pourrait bien, là encore, ne pas avoir atteint son critère de jugement principal. Sauf peut-être dans un sous-groupe de patients : ceux inclus à un stade plus précoce de la maladie.

Si le prasinezumab pourrait ne pas être enterré totalement, tous ces résultats interrogent. Les anticorps monoclonaux sont-ils vraiment capables d’atteindre leur cible dans le système nerveux central ? Quel serait le timing idéal d’administration du traitement, le diagnostic de la maladie de Parkinson au stade prodromal restant problématique ? L’alpha-synucléine est-elle même une cible pertinente alors que la densité en alpha-synucléine reste mal corrélée à la sévérité des atteintes neuronales ?

En attendant d’y voir plus clair, le fer, qui s’accumule dans le système nerveux central en cas de Parkinson, pourrait constituer une autre cible thérapeutique. Un chélateur du fer, la défériprone, a été testé, avec initialement des résultats biologiques, voire des signaux cliniques positifs dans l’étude Fair Park-I. Mais dans l’étude Fair Park-II, conduite chez près de 400 patients d’environ 60 ans diagnostiqués depuis moins d’un an et naïfs de traitement, la défériprone s’est soldée par une aggravation inédite des symptômes. La faute, peut-être, au schéma de traitement. En effet, deux études récentes – SKY et Embark – suggèrent respectivement une amélioration et une absence d’aggravation en cas de dose plus faible et d’association à la L-dopa. Reste à réévaluer l’intérêt de posologies réduites d’un chélateur du fer, en association à la L-dopa.

Des espoirs avec le lixisénatide

Autre piste : le repositionnement de médicaments, et notamment des analogues du GLP-1 – initialement développés dans le diabète mais ayant suggéré en préclinique un potentiel neuroprotecteur. Il y a quelques années, un premier médicament de la classe, l’exénatide, avait été testé avec des résultats contradictoires. Dans le même esprit, une petite étude conduite avec le liraglutide était restée difficilement interprétable. Une étude plus récente, l’essai de phase 2 LixiPark, centré sur le lixisénatide, pourrait changer la donne. Chez des patients non diabétiques diagnostiquésParkinson depuis moins de trois ans mais ayant déjà reçu un traitement symptomatique, un traitement d’un an par lixisénatide était associé à une moindre progression du score moteur – autrement dit, à un ralentissement de la maladie. Un effet plus net encore chez les moins de 60 ans, et qui perdurait deux mois après l’arrêt.

Au-delà des candidats neuroprotecteurs, d’autres thérapies sont à l’étude, comme la dopamine en intra-cérébroventriculaire. Ce mode d’administration permettrait d’éviter le caractère fluctuant et pulsatile de la lévodopa per os. Une étude conduite avec un dispositif ciblant le troisième ventricule (pompe nécessitant un remplissage tous les onze jours environ) a apporté une preuve de concept, avec une bonne tolérance, voire des signaux d’efficacité (augmentation de six heures du temps passé en « on » sans dyskinésie).