Le tadalafil, un espoir dans la myopathie de Becker

DE NOTRE CORRESPONDANTE

« L’ESPOIR EST que l’amélioration du flux sanguin dans les muscles affaiblis puisse ralentir la progression de la maladie. Toutefois, des recherches supplémentaires sont nécessaires avant de recommander le tadalafil pour la dystrophie musculaire de Becker », confie au « Quotidien » le Dr Ronald Victor (Cedars-Sinai Medical Center de Los Angeles) qui a dirigé ce travail.

« Il n’existe aucun traitement pour cette maladie musculaire progressive. De précédentes études chez la souris avaient suggéré que des médicaments comme le tadalafil pouvaient restaurer le flux sanguin approprié, mais c’est la première étude montrant que ce médicament pourrait offrir une stratégie thérapeutique chez les hommes. »

À l’instar de la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD), la dystrophie musculaire de Becker (DMB) est causée par des mutations du gène encodant la dystrophine. Tandis que la DMD (1/3 500 naissances masculines), due à l’absence de dystrophine, est une forme précoce et sévère, la DMB (1/19 000 naissances masculines), due à la baisse de dystrophine fonctionnelle, est une forme plus lente pouvant toutefois évoluer vers un handicap moteur et une cardiomyopathie avec insuffisance cardiaque.

La dystrophine est une protéine présente sous le sarcolemme, la membrane cellulaire des fibres musculaires (lisse, strié, ou cardiaque). Elle maintient le cytosquelette et cible aussi d’autres protéines vers le sarcolemme, telle que la NO synthase neurale (nNOS), la protéine enzymatique qui synthétise le monoxyde d’azote (NO).

Ischémie fonctionnelle du muscle.

Durant l’exercice d’un muscle squelettique sain, le NO induit une relaxation des vaisseaux sanguins (en atténuant la vasoconstriction locale alpha-adrénergique), optimisant ainsi la perfusion du muscle.

Victor et coll. avaient précédemment découvert que ce mécanisme protecteur est défectueux dans le modèle murin de DMD/DMB (souris mdx) et chez les garçons atteints de DMD, causant ainsi une ischémie fonctionnelle du muscle.

Dans une nouvelle étude, Martin et coll. montrent maintenant que ce mécanisme protecteur est aussi défectueux chez les hommes atteints de DMB (9 des 10 patients DMB) chez lesquels les mutations les plus fréquentes de la dystrophine perturbent le ciblage de l’enzyme nNOS vers le sarcolemme. Chez ces hommes, la réponse vasoconstrictrice à l’activation sympathique réflexe n’est pas correctement atténuée dans les muscles dystrophiques durant l’exercice.

Les chercheurs ont ensuite cherché à savoir si en majorant le signal NO-cGMP, grâce à l’inhibition de la phosphodiestérase 5A (PDE5A), l’ischémie fonctionnelle du muscle pouvait être améliorée chez les patients atteints DMB.

Dans une étude randomisée croisée, contrôlée par placebo en double insu, les chercheurs ont constaté que le flux sanguin normal est restauré complètement chez 8 des 9 patients DMB par une dose orale unique de 20 mg de tadalafil, un inhibiteur spécifique de la PDE5A. Cette dose est seulement la moitié de la dose recommandée pour traiter l’hypertension pulmonaire des adultes.

Une étude multicentrique en vue.

Ces effets sont encourageants. « Des essais cliniques multicentriques sont nécessaires pour déterminer si une amélioration du flux sanguin au fil du temps aboutit a des améliorations cliniques chez les adultes atteints de dystrophie musculaire de Becker et chez les enfants atteints de dystrophie musculaire de Duchenne », explique au « Quotidien » le Dr Victor.

« Les études dans le modèle murin indiquent que les inhibiteurs de PDE5A comme le tadalafil pourraient améliorer tous les groupes musculaires affectés des patients atteints de DMB/DMD. Cela pourrait prolonger la motricité et retarder ou prévenir le développement de l’insuffisance cardiaque. »

Les chercheurs ont déjà reçu une bourse du NIH (NIAMSD) pour diriger cette étude multicentrique.

Science Translational Medicine, 28 novembre 2012, Martin et coll.