« C’est une étude majeure de preuve de concept. Nous avons montré que nous pouvons contourner le nombre restreint des cellules souches musculaires des patients, en utilisant des cellules souches pluripotentes induites (iPS) afin de produire un nombre illimité de cellules progénitrices génétiquement corrigées. Cette technique pourrait être utile dans le futur pour traiter la myopathie des ceintures et peut-être d’autres formes de dystrophies musculaires », souligne le Dr Francesco Saverio Tedesco (University College London) qui a codirigé ce travail avec le Pr Giulo Cossu (Université de Milan).
« Cette procédure est très prometteuse, mais elle devra être validée rigoureusement avant de pouvoir être appliquée en clinique, en sachant également que l’innocuité clinique de ces cellules souches "reprogrammées" n’a jamais été démontrée encore pour aucune maladie », prévient le Pr Cossu.
On sait que les mésangioblastes, des cellules souches localisées dans la paroi des vaisseaux sanguins du muscle squelettique, peuvent après administration systémique coloniser et contribuer à la régénération musculaire du muscle dystrophique.
Ils améliorent les symptômes dans différents modèles animaux de dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) et de myopathie des ceintures. Des mésangioblastes allogéniques HLA-compatibles sont actuellement transplantés chez des enfants atteints de DMD dans le cadre d’un essai de phase 1/2 à l’hôpital San Raffaele, à Milan.
Passage par les iPS
Tedesco et coll. ont cherché a développer une approche de thérapie cellulaire autologue en utilisant les propres mésangioblastes des patients, afin de traiter la myopathie des ceintures de type 2D (ou LGMD2D), une dystrophie musculaire due a des mutations du gène encodant l’alpha-sarcoglycane.
Mais il était impossible d’isoler des mésangioblastes chez les patients LGMD2D, en raison d’un nombre considérablement réduit de ces cellules par rapport aux sujets sains.
Les chercheurs ont donc reprogrammé des fibroblastes et des myoblastes de patients LGMD2D afin de produire des cellules souches pluripotentes induites (cellules iPS). Puis ils ont développé un protocole pour différencier ces cellules iPS en mésangioblastes. Ceux-ci ont été multipliés in vitro, puis corrigés génétiquement.
Le potentiel thérapeutique de ces cellules autologues a été évalué dans le modèle murin de la LGMD2D.
Résultat : lorsque ces mésangioblastes dérivés des cellules humaines iPS et génétiquement corrigés sont greffés chez des souris Sga-null immunodéficientes, ils génèrent des fibres musculaires qui expriment l’alpha-sarcoglycane.
Les souris courent plus longtemps
Enfin, lorsque des mésangioblastes dérivés de cellules iPS murines, et non humaines, sont greffés chez des souris Sga-null immunodéficientes, la prise de greffe est supérieure (ce qui reflète le rôle de facteurs spécifiques d’espèces autres que le système immun). Cela se traduit par une amélioration fonctionnelle de la capacité motrice chez les souris dystrophiques, qui sont capables de courir plus longtemps sur tapis roulant, et par une restauration des mésangioblastes dans les muscles des souris Sga-null.
« Cela suggère que la greffe de cellules de type mésangioblastes générées à partir de cellules iPS des patients LGMD2D, et génétiquement corrigées, pourrait être utile pour traiter ce type de dystrophie musculaire et peut-être également d’autres formes de dystrophies musculaires », concluent les auteurs.
Tedesco et coll., Science Translational Medicine, 27 juin 2012.
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