Le Pr Pascal Claudepierre rappelle les « arguments en faveur de l’axe physiopathologique principal de l’IL-23 (et de l’IL-17 qui en découle, par lequel l’IL-23 exerce son activité pro-inflammatoire). Des polymorphismes du gène du récepteur de l’IL-23 sont associés au rhumatisme psoriasique, au psoriasis, à la spondyloarthrite (SA) et au Crohn. Chez l’animal, l’IL-23 a montré (1) sa capacité à reproduire l’inflammation et la production osseuse de la SA (la stimulation des cellules T résidentes des enthèses par l’IL-23 déclenche une cascade inflammatoire et la libération d’IL-22, facteur d’ossification). Enfin, l’efficacité de l’ustekinumab (anti-IL-12/23) dans le psoriasis réfractaire (Stelara) et le rhumatisme psoriasique périphérique (3 essais pivots, AMM 2013) apporte un rationnel thérapeutique a posteriori».
Preuves de concept dans les formes axiales
En 2 014 l’ustekinumab (UST) apporte avec l’essai TOPAS (2) en ouvert une preuve de concept dans la SA axiale active (sacro-iliite radiographique, BASDAI› 4, échec de traitement AINS bien conduit) chez 20 patients. Le traitement était administré en 3 injections d’UST 90 mg (S0, S4, S16) avec une évaluation ASAS40 à S24. Les résultats sont intéressants : 65 % de répondeurs ASAS40, 55 % de répondeurs BASDAI50, diminution de l’inflammation (biologique et IRM).
Développé aussi dans le rhumatisme psoriasique, le secukinumab (10 mg/kg), anti-IL 17, apporte une preuve de concept (3) dans la SA axiale chez 30 patients, randomisés (ratio 4:1) secukinumab vs placebo (perfusions S0 et S3, évaluation à S6). La réponse ASAS20 est de 59 % secukinumab vs 24 % placebo avec probabilité de 99,8 % que le secukinumab soit supérieur au placebo (analyse bayesienne). La tolérance est acceptable : un peu plus d’infections et 1 effet secondaire sérieux (cellulite sous-cutanée) sous secukinumab. « L’amplitude de réponse ASAS20 -proche de celle des essais pivots d’anti-TNF- est intéressante, d’autant que 10 patients étaient en échecs d’anti-TNF, les autres naïfs » remarque le Pr Pascal Claudepierre. L’aspect éthique du placebo a été critiqué (4). Les auteurs ont répondu (5) : en 6 semaines, il peut y avoir perte de qualité de vie, mais pas de perte de chance, seuls 6 patients étaient sous placebo. Une preuve de concept sur des effectifs supérieurs aurait exposé plus de patients à un médicament possiblement inefficace.
Le brodalumab, anti récepteur de l’IL17, a montré une efficacité dans le rhumatisme psoriasique et le psoriasis… « Ainsi, nous attendons la confirmation de l’efficacité des anti-IL17 en général dans les formes axiales », commente le Pr Pascal Claudepierre.
Et en dehors des biothérapies ?
L’apremilast, inhibiteur de la PDE4 (de lymphocytes, kératinocytes…) bloque l’hydrolyse d’AMPc en AMP et empêche ainsi la libération de cytokines pro-inflammatoires et la suppression de cytokines anti-inflammatoires. Bien étudié dans le rhumatisme psoriasique (PALACE 1,2,3,4) et le psoriasis, son développement débute dans la SA axiale. En Phase II (6), apremilast (30 mg x2 /j, 12 semaines) vs placebo, sur 38 patients atteints de SA active, a montré une diminution du BASDAI à S12 (critère principal) plus nette dans le groupe apremilast (-1,59) que le groupe placebo (-0,77) mais non significative (effectifs restreints ?). La tolérance est bonne (céphalées, tendance diarrhéique). Des essais de phase III sont en cours.
Le Pr Pascal Claudepierre espère dans l’avenir « des molécules capables de bloquer l’inflammation clinique, biologique et IRM, mais aussi l’ossification (des patients concernés). La recherche s’intéresse à l’ostéoformation pathologique dans la SA, à la voie de la sclérostine (dans l’ostéoporose, des anti-sclérostine sont en développement), aux anti IL-23 par le biais de l’IL-22… ».
D’après un entretien avec le Pr Pascal Claudepierre, Hôpital Henri Mondor, CHU Créteil.
(1) Ray K. et al., Nature Reviews Rheumatology, 2012
(2)Poddubnyy D. et al., Ann Rheum Dis, 2014
(3)Baeten D. et al. Lancet, 2 013
(4)Bate MV. et al., Lancet 2 014
(5) Baeten D. et al. Lancet 2 014
(6)Pathan E. et al. Ann. Rheum. Dis, 2 013
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