« Cette étude de phase 3, la première publiée, accroit considérablement notre connaissance sur l’utilité du baricitinib puisque nous comprenons maintenant que cet agent fonctionne bien chez les patients qui n’ont pas répondu de façon adéquate aux inhibiteurs du TNF et aux autres biothérapies utilisées pour traiter la polyarthrite rhumatoïde », explique au « Quotidien » le Pr Mark Genovese, immunologue et rhumatologue a l’université médicale de Stanford (Etats-Unis). C’est le premier medicament qui démontre un bénéfice clinique significatif en cas d’échec des autres médicaments commercialisés pour la polyarthrite rhumatoïde ».
L’étude RA-BEACON, financée par le laboratoire Eli Lilly et la compagnie Incyte, est publiée dans le « New England Journal of Medicine ».
10 à 20 % des patients
Affectant environ 1,5 % de la population dans les pays développés, la polyarthrite rhumatoïde (PR) résulte d’une réponse inflammatoire autoimmune suscitée par de nombreuses populations cellulaires et cytokines. Les biothérapies ciblant les lymphocytes T ou B et les cytokines (TNF-alpha, interleukine-6), apparues dans les années 2000, ont amélioré l’évolution des patients en cas de non réponse aux immunosuppresseurs conventionnels modifiant la maladie (DMARDs synthétiques) comme le méthotrexate. Cependant, 15 a 20 % des patients deviennent réfractaires aux thérapies disponibles, du fait d’une absence de réponse ou d’effets secondaires inacceptables.
L’étude RA-BEACON, un essai de phase 3 mené dans 24 pays, a évalué chez ces patients réfractaires le baricitinib, une petite molécule appartenant à la nouvelle classe des inhibiteurs des Janus kinases (JAK). Les kinases JAK (JAK1, JAK2, JAK3 et Tyk2), des tyrosine kinases intracellulaires, transmettent le signal de nombreuses cytokines impliquées dans la réponse inflammatoire autoimmune. Le baricitinib est un puissant inhibiteur oral des JAK1 et JAK2 et peut agir sur l’inflammation médiée par l’IL-6, l’IL-12, l’IL-23 et l’IFN-gamma.
Pour cette étude, 527 patients avec une PR active modérée à sévère (au moins 6 articulations enflammées) n’ayant pas répondu de façon adéquate à un ou plusieurs DMARDs biologiques ont été randomisés, en double insu, à recevoir une prise quotidienne de baricitinib à 4 mg, ou 2 mg, ou une prise de placebo pendant 6 mois. À l’entrée de l’étude, 57 % des patients avaient reçu au moins 2 DMARDs biologiques, et 38 % avaient reçu au moins un DMARD biologique autre qu’un anti-TNF.
Dans tous les sous-groupes
Les résultats montrent une efficacité du baricitinb, avec un bénéfice supérieur à la dose de 4 mg. Près de 55 % des patients traités par 4 mg, et 49 % des patients traités par 2 mg, ont une baisse d’au moins 20 % du nombre d’articulations touchées à 12 semaines (ACR20), contre seulement 27 % des patients sous placebo.
Les patients sous baricitinib ont aussi une amélioration de leur fonction physique (HAQ-DI) et des marqueurs inflammatoires (DAS28-CRP). De plus, les améliorations se maintiennent généralement durant les 6 mois. L’efficacité du baricitinib s’observe dans tous les sous-groupes, independamment des traitements antérieurs et de l’ancienneté de la maladie. Des événements indésirables sont survenus plus fréquemment avec le bariticinib à 4 mg ou 2 mg (77 % et 71 %) comparé au placebo (64 %), y compris les infections (44 %, 40 % et 31 %), mais les taux de complications sévères sont respectivement de 10 %, 4 % et 7 %.
À 6 mois, le taux de zona est de 4 % avec la dose supérieure, comparé à 1 % avec la dose de 2 mg ou le placebo. Deux cancers cutanés non-mélanome, et 2 événements cardiovasculaires majeurs, y compris un AVC fatal, sont survenus avec la dose élevée. Le baricitinib semble aussi augmenter les taux sériques de créatinine et de cholestérol LDL.
Trois autres essais de phase 3 du baricitinib dans la PR - l’un chez des patients nouvellement diagnostiqués, un autre le comparant à l’adalimumab et un troisième chez des patients pour lesquels le méthotrexate était inadéquat - ont montré que le baricitinib améliore les symptômes et prévient la destruction. Des études en cours évaluent son innocuité à plus long-terme et la durée de la réponse. Son autorisation est actuellement évaluée aux États-Unis et en Europe.
NEJM 31 mars 2016, Genovese et coll.
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