Pour commencer par un magnifique « hors sujet », réjouissons-nous du remboursement (enfin…) du dénosumab que nous pouvons donc maintenant utiliser pour traiter certaines de nos patientes ostéoporotiques. Malgré les restrictions absurdes d’utilisation imposées aux praticiens et qui pénalisent certaines patientes, c’est un progrès important pour notre pratique du traitement de l’ostéoporose ! Mais le dénosumab est un agent anti ostéoclastique, et des plus puissants : encore un, devrai-je dire car nous continuons de manquer cruellement d’agents anaboliques !
La classe pharmacologique est représentée par le seul tériparatide dont l’utilisation est fortement réglementée et limitée à une durée de 18 mois de traitement. Le tériparatide stimule fortement l’ostéoformation, avec une augmentation de densité osseuse (DMO) lombaire d’environ 10 % dès la première année et diminue l’incidence des fractures. Son utilisation est contraignante du fait de la nécessité d’une injection sous cutanée quotidienne : cela a conduit à envisager le développement de formes alternatives, d’administration transdermique, orale, inhalée.
Les données disponibles sont prometteuses, avec un gain de DMO hanche supérieur avec la PTH transdermique (2). Une protéine apparentée à la PTH, la PTHrP, a aussi été évaluée : les données d’études de phase 2 avec deux analogues de PTHrP 1-36 sont encourageantes sur les critères intermédiaires et un essai de phase 3 (fractures) est en cours avec l’un d’entre eux. Stimuler la sécrétion endogène de PTH de façon pulsatile par un inhibiteur du récepteur calcique des cellules parathyroïdiennes (agents calcilytiques) a suscité de grands espoirs car la piste pharmacologique était valide et séduisante. Malheureusement, aucun de ces agents ne s’est avéré capable d’augmenter la DMO (3), probablement du fait d’une pharmacocinétique difficile à « régler ».
La manipulation de la voie canonique de la ß-caténine est actuellement la source des espoirs les plus grand. Cette voie est activée par l’interaction de co récepteurs membranaires ostéoblastiques, LRP5 et Frizzled, avec une protéine soluble de la famille Wnt : il s’ensuit une activation de la ß-caténine intracellulaire qui augmente un signal de prolifération et activation des ostéoblastes. Des inhibiteurs physiologiques de cette voie interviennent pour assurer une régulation fine : il s’agit principalement de la sclérostine, sécrétée par les ostéocytes, et du facteur dickkopf. L’espoir de stimuler l’anabolisme osseux est donc venu en développant des anticorps contre ces inhibiteurs, de façon à augmenter le signal de prolifération des ostéoblastes. Des maladies osseuses existent, au cours desquelles le gène produisant la sclérostine est inactivé : la sclérostéose est associé à un phénotype d’ostéocondensation majeure. Deux anticorps monoclonaux, romosozumab et blosozumab, sont en cours de développement après des résultats favorables dans des modèles animaux. Le développement clinique précoce confirme un potentiel anabolique intéressant. Un essai de phase 2 vient d’être publié (4) avec le romosozumab : il confirme une augmentation transitoire d’un marqueur de formation osseuse, associé à une diminution de la résorption. Il en résulte un effet densitométrique très favorable, au rachis lombaire comme à la hanche. Un essai de phase 3 avec critère fracture est en cours…
(1) Leder BZ et al. Two years of denosumab and teriparatide administration in postmenopausal women with osteoporosis (The DATA Extension Study): a Randomized Controlled Trial. J Clin Endocrinol Metab. 2014 Feb 11:jc20134440. [Epub ahead of print].
(2) Cosman F et al. Effect of transdermal teriparatide administration on bone mineral density in postmenopausal women. J Clin Endocrinol Metab 2010;95:151-8.
(3) Fitzpatrick LA et al. The effects of ronacaleret, a calcium-sensing receptor antagonist, on bone mineral density and biochemical markers of bone turnover in postmenopausal women with low bone mineral density. J Clin Endocrinol Metab 2011;96:2441-9.
(4) McClung MR et al. Romosozumab in postmenopausal women with low bone mineral density. N Engl J Med 2014;370:412-20.
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