« CES RÉSULTATS suggèrent que l'inhibition de l'axe Notch3-Hes5 dans les cellules musculaires lisses des vaisseaux pulmonaires pourrait constituer dans le futur une stratégie efficace pour le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire », déclare au « Quotidien » le Dr Patricia Thistlethwaite de l'Université de San Diego en Californie qui a dirigé ce travail. « Des médicaments bloquant le signal Notch pourraient être efficaces pour traiter l'HTAP humaine. »
L'HTAP est une maladie progressive, caractérisée par une prolifération des cellules musculaires lisses entourant les petites artères pulmonaires. Ce remodelage entraîne une occlusion des petits vaisseaux et une augmentation des pressions et des résistances artérielles pulmonaires, ce qui aboutit à une dysfonction ventriculaire droite et généralement au décès. Le mécanisme du remodelage vasculaire dans l'HTAP reste inconnu.
On sait que les cellules musculaires lisses des vaisseaux (CMLv) adultes ne sont pas différenciées de façon terminale, et sont capables de moduler leur phénotype en réponse à des facteurs de l'environnement.
Récemment, la protéine récepteur Notch3 a été impliquée dans le contrôle de la prolifération des cellules musculaires lisses et dans leur maintien dans un état indifférencié.
Puisque l'HTAP est caractérisée par une prolifération excessive des CMLv, l'équipe du Dr Patricia Thistlethwaite a cherché à savoir si Notch3 pourrait jouer un rôle direct dans le développement de cette maladie. De fait, les chercheurs ont identifié le signal Notch3 comme un médiateur crucial pour la prolifération des CMLv et le développement de l'HTAP.
Ils ont d'abord constaté que l'hypertension pulmonaire chez les patients (20 patients, comparés à 20 témoins) est caractérisée par une surexpression de Notch3 dans les CML des petites artères pulmonaires. De plus, la sévérité de la maladie est corrélée à la quantité de protéine Notch3 dans les poumons.
Ils ont ensuite montré chez la souris que la protéine Notch est requise pour le développement de l'hypertension pulmonaire hypoxique ; en effet, les souris K. O. en Notch3 (délétion homozygote de Notch3) ne développent pas d'hypertension pulmonaire en réponse à la stimulation hypoxique.
Enfin, ils montrent que, chez la souris, l'hypertension pulmonaire peut être prévenue par un traitement avec un inhibiteur de la gamma-sécrétase (le DAPT), qui bloque l'activation de Notch3 dans les CML.
Régression de l’HVD.
En pratique, deux semaines après avoir induit chez les souris une hypertension pulmonaire par hypoxie, les chercheurs ont débuté le traitement par DAPT (une dose sous-cutanée de 10mg/kg/j) et l'ont poursuivi pendant quatre semaines alors que les souris continuaient d'être exposés à seulement 10 % d'oxygène.
Les résultats sont remarquables. Le traitement fait rétrocéder l'hypertension pulmonaire, cela par un effet anti-proliferatif et pro-apoptique sur les CML des petites artères pulmonaires. Les souris montrent de plus une régression de l'hypertrophie ventriculaire droite.
Le signal du récepteur Notch3, à travers la protéine HES-5 (Hairy and Enhancer of Split-5), induit la prolifération des cellules musculaires lisses et les maintient dans un état indifférencié.
« L'HTAP est plus fréquente qu'on ne pense dans la population humaine, et elle est malheureusement souvent fatale », observe dans un communiqué le Pr Stuart Jamieson (Centre universitaire médical de San Diego), cosignataire de ce travail . « Les médicaments actuels pour traiter l'HTAP visent à dilater les vaisseaux artériels mais ne ciblent pas l'épaississement progressif de la paroi artérielle. Heureusement, en identifiant cette cible médicamenteuse, il semble que nous sommes maintenant sur la bonne voie pour développer une intervention qui prévient la prolifération cellulaire anormale. »
Nature Medicine 25 octobre 2009, Li et coll., DOI: 10.1038/nm.2021
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