C’est une déception. Alors que la piste des analogues du GLP-1 (aGLP-1) a soulevé l’espoir de disposer d’un traitement de fond pouvant ralentir la progression de la maladie de Parkinson au stade précoce, un essai britannique de phase 3 randomisé contre placebo en double aveugle, le plus large entrepris sur le sujet, produit des résultats négatifs. L’exénatide administré une fois par semaine pendant deux ans ne s’est pas traduit par de meilleurs scores moteurs que le placebo. Les résultats sont publiés dans The Lancet.
Cet essai mené chez 194 patients avec une maladie Parkinson peu évoluée contredit les données accumulées jusque-là en faveur d’un effet neuroprotecteur des aGLP-1 (dont l’exénatide) dans des modèles in vitro et animaux. Des études épidémiologiques avaient aussi mis en évidence un risque plus faible de développer une maladie de Parkinson chez les patients diabétiques de type 2 traités par aGLP-1. Deux petits essais avaient montré un avantage sur la progression motrice chez les patients sous exénatide ainsi qu’un autre, LixiPark, mené avec un autre aGLP-1, le lixisénatide. Un essai mené avec une forme modifiée (pégylée) d’exénatide n’avait pas retrouvé d’effet positif à 36 semaines mais suggérait un effet positif chez les patients âgés de moins de 60 ans.
Aucun effet sur les symptômes moteurs
Dans cet essai, comme pour des précédents, notamment LixiPark, les chercheurs ont choisi de mesurer le critère principal de jugement, les symptômes moteurs, à l’aide de l’échelle MDS-UPDRS partie III (allant de 0 à 132, 0 correspondant à l’absence de symptôme) et ce sans traitement (depuis au moins 8 heures pour les médicaments à base de lévodopa et au moins 36 heures pour les traitements à longue durée d’action type agonistes dopaminergiques et inhibiteurs de la monoamine oxydase). Les patients inclus, issus de six centres de recherche au Royaume-Uni, étaient à un stade peu évolué de la maladie (stade 2,5 ou moins de Hoehn and Yahr, c’est-à-dire présentant au plus une maladie bilatérale légère avec rétablissement lors du test de la poussée) lors de la mise sous traitement dopaminergique et traités depuis au moins quatre semaines avant l’inclusion.
Au terme des 96 semaines de traitement, les patients du groupe exénatide (n=97) sont passés d’un score MDS-UPDRS de 32 (déviation standard [DS] 12,5) à l’inclusion à 37,6 (DS 15,2), soit une augmentation de +5,7 (DS 11,2), quand le groupe placebo (n=97) a progressé d’un score de 32, 3 (DS 13,3) à 36,6 (DS 14,1), soit une progression de +4,5 (DS 11,4). La tolérance était bonne avec neuf patients (9 %) du groupe exénatide ayant présenté un effet indésirable sévère par rapport à 11 (11 %) dans le groupe placebo.
Pousser l’analyse en sous-groupes
Concernant les critères secondaires, aucune différence n’est ressortie entre les deux groupes, que ce soit pour les parties I à IV de MDS-UPRS avec traitement, le test assis-debout-marche sans et avec médicament, et toute une batterie de tests évaluant entre autres les symptômes non moteurs, les dyskinésies ou encore la qualité de vie. Aucune différence n’est ressortie non plus dans l’analyse planifiée par sous-groupes selon l’âge inférieur à 60 ans, le sexe ou l’âge au diagnostic.
« Les résultats de cet essai étaient attendus avec impatience et les conclusions négatives vont être une déception majeure pour les patients et la communauté de recherche sur le Parkinson », a déclaré le Pr Thomas Foltynie de l’Institut de neurologie UCL Queen Square et auteur senior. Le niveau de preuve est fort avec un taux de rétention élevé et une forte compliance au protocole (mesure du taux d’exénatide dans les contrôles sanguins).
Pour autant, les chercheurs n’abandonnent pas complètement la piste. Leur conclusion mentionne la nécessité de poursuivre les recherches, avec d’autres aGLP-1 qui seraient mieux ciblés, ou dans des sous-groupes spécifiques. « Il pourrait y avoir un sous-groupe de personnes avec la maladie de Parkinson qui tirerait bénéfice de l’utilisation de l’exénatide, ajoute le Pr Foltynie. Nous continuerons à scruter les données pour voir si des résultats sanguins anormaux tels qu’un prédiabète sont prédictifs d’une meilleure réponse, et si cela se confirme dans les essais précédents plus petits avec des résultats positifs. »
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