DE NOTRE CORRESPONDANTE
LA SEPTICÉMIE SÉVÈRE (septicémie avec défaillance d’un ou de plusieurs organes) et le choc septique (septicémie sévère avec hypotension artérielle réfractaire) sont des pathologies fréquentes associées à une mortalité élevée, globalement de l’ordre de 40 %. Leur survenue résulte d’une dysrégulation, par défaut ou par excès, de la réponse de l’hôte à l’agression microbienne.
En fait, un hôte infecté déploie deux stratégies de défense qui limitent la sévérité de la maladie. L’une repose sur la capacité du système immunitaire (inné et adaptatif) à contenir et réduire la charge microbienne ; c’est la résistance de l’hôte à l’infection. L’autre, moins connue, fonctionne indépendamment de la charge microbienne et vise à limiter les dégâts tissulaires causés directement ou indirectement par le micro-organisme et/ou par la réponse immune ; c’est la tolérance de l’hôte à l’infection. Ainsi, parmi les gènes de l’hôte qui confèrent une tolérance à l’infection (par le Plasmodium), il y a le gène Hmox qui encode l’hème-oxygénase-1 (HO-1), une enzyme dégradant l’hème.
On sait en effet que certains micro-organismes dans le sang peuvent causer une hémolyse, ce qui libère dans la circulation un excès d’hémoglobine libre qui, en se dégradant, libère de l’hème libre ; or celui-ci est cytotoxique.
Une équipe de chercheurs portugais et brésiliens, dirigée par le Dr Miguel Soares (Oeiras, Portugal), a maintenant montré que les dégâts tissulaires causes par l’hème contribuent à la pathogenèse de la septicémie sévère.
Tout d’abord, une infection polymicrobienne (induite par ligature et piqûre du cæcum) de faible grade (peu mortelle) chez les souris KO Hmox-/- déficientes en enzyme dégradant l’hème (HO-1) est beaucoup plus létale que chez les souris normales (80 % de décès contre 13 %). Cette mortalité chez les souris KO est associée à une défaillance multiviscérale, caractéristique de la septicémie sévère.
Deuxièmement, l’administration d’hème libre aux souris normales soumises à l’infection polymicrobienne de faible grade suffit pour déclencher une forme létale de septicémie sévère. L’hème libre contribue à la pathogenèse de la septicémie sévère, quelle que soit la charge microbienne, ce qui indique qu’elle compromet la tolérance de l’hôte à l’infection.
Les chercheurs ont ensuite montré que l’hémopexine (HPX), une protéine fixant fortement l’hème, neutralise in vitro l’effet cytotoxique de l’hème libre.
De plus, le développement des formes létales de septicémie sévère après une infection de haut grade est associé à de faibles taux sériques d’HPX, tandis que l’administration d’HPX après une infection à haut grade chez des souris normales prévient les dégâts tissulaires et réduit nettement la mortalité (de 86 % sous placebo, contre 22 % avec HPX).
Enfin, dans une cohorte de 52 patients ayant un choc septique, les chercheurs ont constaté que le taux sérique d’HPX dans les quarante-huit heures suivantes est associé positivement au temps de survie. Il existe également une corrélation inverse entre leur taux sérique d’HPX et la sévérité de la dysfonction d’organe.
Ces résultats pourraient avoir plusieurs applications cliniques selon les chercheurs. « Une surveillance des taux sanguins d’hème et/ou d’HPX pourrait être utilisée pour prédire la probabilité d’évolution fatale en cas de septicémie sévère », notent-ils. « De plus, le développement de stratégies atténuant les effets délétères de l’hème libre (comme l’HPX) pourrait être utilisé pour traiter la septicémie sévère et prévenir son évolution trop souvent fatale. »
Science Translational Medicine, 30 septembre 2010, Larsen te coll.
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