DE NOTRE CORRESPONDANTE
« CES RÉSULTATS plaident pour poursuivre notre développement du STX209, avec un essai de phase III dans le syndrome de l’X fragile (enrôlement en cours) et un essai de phase IIb dans les troubles du spectre autistique (enrôlement terminé) », précise le Dr Randall Carpenter, directeur du laboratoire pharmaceutique Seaside Therapeutics (Cambridge, Etats-Unis). « L’évitement social est aussi un symptôme central des troubles du spectre autistique, ce qui suggère que le STX209 pourrait avoir un effet positif dans cette population plus large. »
Le syndrome de l’X fragile (SXF), dont la prévalence va d’environ 1/2 500 (mutation complète) à 1/4 000 (cas symptomatiques) dans les deux sexes, est la principale cause héréditaire de déficit intellectuel et d’autisme.
Il est du a une mutation du gène FMR1 sur le chromosome X (une expansion du triplet CGG) responsable de la perte de la protéine FMRP (Fragile X Mental Retardation Protein), une protéine qui inhibe la synthèse protéique.
La plasticité synaptique.
Or la protéine FMRP est abondante aux synapses excitatrices, où son contrôle de la synthèse protéique est crucial pour la plasticité synaptique qui sous-tend l’apprentissage et la mémoire.
Le modèle murin de l’X fragile (souris KO-Fmr1) montre que la perte de FMRP cause une synthèse excessive des protéines synaptiques, ce qui résulte en une morphologie anormale des épines dendritiques et une fonction synaptique anormale, anomalies également observées chez les patients atteints de l’X fragile.
Les données suggèrent qu’il existe un déséquilibre entre la neurotransmission excitatrice (exagérée) médiée par les récepteurs au glutamate, et la neurotransmission inhibitrice (diminuée) médiée par les récepteurs GABA. Ainsi, les patients SXF présentent une activation excessive de l’amygdale lors d’interactions sociales, et les souris montrent une inhibition réduite dans l’amygdale.
Cette meilleure compréhension moléculaire du syndrome permet d’envisager des thérapies ciblées.
Dans une étude preéclinique, Henderson et coll. ont cherché à savoir si l’activation pharmacologique du récepteur GABA-B pouvait améliorer le phénotype du modèle souris de l’X fragile.
Chez ces souris, l’administration du STX209 (Arbaclofen), un agoniste sélectif du récepteur GABA-B, diminue la synthèse des protéines dans le cortex et restaure la densité normale des épines dendritiques.
Cela suggérait que le STX209 pouvait améliorer les symptômes chez les patients SXF.
Berry-Kravis et coll. ont évalué le STX209 dans un essai de phase II chez 63 patients (dont 55 de sexe masculin) âgés de 6 à 63 ans et ayant une mutation complète du gène FMR1 (plus de 200 répétitions du triplets CGG).
Dans cette étude multicentrique randomisée, contrôlée par placebo et croisée, les patients ont reçu le placebo ou le STX209 pendant quatre semaines, puis ont reçu l’autre traitement (placebo ou STX209) pendant quatre autres semaines.
Une nouvelle ère.
Bien que l’on ne constate aucune amélioration de l’irritabilité (ABC-Irritability), une analyse post-hoc montre une amélioration de l’évitement social (ABC-Social Avoidance scale). De plus, le STX209 est bien toléré.
« C’est la première étude à grande échelle qui est basée sur la compréhension moléculaire du syndrome de l’X fragile et, de façon importante, elle suggère que des symptômes centraux pourraient être modifiés par un traitement pharmacologique », souligne le Dr Elizabeth Berry-Kravis (Rush University, Chicago) qui a co-dirigé l’essai de phase II.
« Cette étude contribuera à signaler le début d’une nouvelle ère, celle des thérapies ciblées pour des maladies génétiques qui étaient considérées par le passé comme étant hors de la portée de la pharmacothérapie. Elle constituera un modèle pour les traitements de l’autisme, du déficit intellectuel et des troubles du développement cérébral, qui reposeront sur une compréhension de la dysfonction des voies cérébrales, au lieu des traitements empiriques des symptômes. »
Henderson et coll., Berry-Kravis et coll., Science Translational Medicine, 19 septembre 2012.
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