Une thérapie génique efficace chez l’animal

Dépourvue pour l’heure de traitement efficace, l’ataxie de Friedreich concerne une naissance sur 50 000 en France. Cette pathologie héréditaire rare associe une atteinte neurodégénérative progressive touchant le cervelet et les voies sensitives profondes, un risque accru de diabète et une cardiomyopathie principalement asymptomatique. Cette dernière entraîne des complications cardiaques et respiratoires qui engagent le pronostic vital chez 60 % des patients, le plus souvent âgés de 20 à 35 ans.

La cause de cette maladie est reliée à une mutation principale dans l’intron du gène FXN conduisant à une réduction drastique de la production de frataxine, une protéine qui joue un rôle essentiel dans l’activité de la mitochondrie. L’altération du métabolisme énergétique de la cellule qui en découle affecte plus particulièrement les tissus nerveux (moelle épinière, cervelet) et cardiaques pouvant aboutir à une insuffisance cardiaque fatale.

Un vecteur viral pour corriger le gène déficient

Grâce à un travail de recherche commun, les équipes d’Hélène Puccio, directrice de recherche INSERM à l’Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire de Strasbourg (IGBMC) et du professeur de neuropédiatrie, Patrick Aubourg (INSERM et GHU Bicêtre), ont mis au point une thérapie génique pour rétablir la fonction cardiaque chez des souris soumises à une délétion totale du gène de la frataxine dans le tissu cardiaque.

Cette approche thérapeutique, qui a fait l’objet d’une publication dans « Nature Medicine », est basée sur l’utilisation d’un virus adéno-associé (AAVrh 10) connu pour cibler et faire exprimer avec efficacité un gène thérapeutique dans les cellules cardiaques. Le virus a été modifié pour être rendu inoffensif, mais a gardé sa capacité d’introduire une copie normale du gène FXN dans les cellules du cœur pur y faire exprimer la frataxine.

Récupération rapide et totale de la fonction cardiaque

« Les résultats sont assez incroyables et très encourageants », explique H. Puccio. Ils montrent qu’une seule injection d’AAVrh 10 exprimant la frataxine par voie intraveineuse permet, non seulement d’empêcher le développement de l’atteinte cardiaque chez des animaux avant l’apparition des symptômes, mais également un rétablissement rapide et complet du cœur à un stade avancé de la maladie cardiaque. Il faut à peine un mois de traitement pour que l’aspect du tissu cardiaque et la fonction des mitochondries redeviennent proches de ceux de souris saines. P. Aubourg rappelle en outre que « cet effet de réversion prouve que ces cellules ne sont pas mortes ».

Ces résultats extrêmement prometteurs font déjà l’objet d’une phase de développement clinique pour proposer aux malades un traitement de l’atteinte cardiaque par thérapie génique. Des essais chez une quarantaine de patients débuteront fin 2015, début 2016 en France et aux États-Unis. Par ailleurs, le système nerveux central étant une autre cible des vecteurs AAV, les mêmes équipes vérifient actuellement une approche similaire de thérapie génique au niveau de la moelle épinière et du cervelet.