DIVERSES aberrations génétiques ont été associées aux SCC bronchiques ou cutanés, mais sans caractère général et on n’a jamais réussi, jusqu’ici, à identifier de mutations somatiques, en dehors des mutations TP53. Une inhibition transcriptionnelle des récepteurs NOTCH a été proposée dans le mécanisme des épithéliomas humains. Ces récepteurs sont impliqués dans une voie de signalisation de régulation de plusieurs aspects du développement.
Les chercheurs américains, anglais et coréens ont analysé 11 échantillons issus de SCC cutanés, ce qui a conduit à l’identification d’environ 1 300 mutations, dont la grande majorité (plus de 85 %) résultaient d’une transition (substitution de bases) G--›A, une forme d’aberration compatible avec des lésions par les UV. Dans 9 des échantillons, il existait au moins une mutation des récepteurs NOTCH 1 ou 2. Six de ces variations étaient associées à une perte de l’allèle sauvage et 15 autres mutations de type faux-sens ont été mises en évidence. Au total, la prévalence des mutations NOTCH 1 ou NOTCH 2 par échantillon était de 19/26, soit près de 75 %. Parmi les 42 mutations non-sens ou faux-sens découvertes au niveau des gènes NOTCH, 33 découlaient d’une substitution G--›A.
Par ailleurs, des données de séquençage d’exome (régions codantes des gènes) issues de l’analyse de 40 échantillons de SCC bronchiques ont permis d’identifier plusieurs mutations non-sens ou faux-sens de NOTCH 1 ou 2 avec une fréquence de 12,5 % (dans 5/40 échantillons).
Enfin, l’analyse informatique PolyPhen2 de 27 mutations montre que 18 d’entre elles ont « probablement » un impact structurel. Il s’agit de mutations perte de fonction frameshift (avec décalage du cadre de lecture) et non-sens, conduisant à un récepteur tronqué après perturbation de la structure des répétitions EGF-like, mais aussi de mutations ponctuelles au niveau de domaines fonctionnels clefs bloquant la signalisation tel que le motif RAM intracellulaire.
Un rôle dans la progression de la tumeur.
Quels enseignements tirer de l’identification, par l’équipe de Raymond J. Cho, de cette série de mutations somatiques des récepteurs NOTCH ? D’abord, il est clair qu’elles sont plus fréquentes dans les carcinomes épidermoïdes cutanés que dans les formes bronchiques de cette tumeur. De plus, ces mutations, parce qu’elles résultent en majorité d’une substitution de bases G--›A, ont vraisemblablement un rôle dans la progression de la tumeur, plutôt que dans son déclenchement. Ensuite, ces mutations de type perte de fonction agissent probablement en perturbant le processus de plicature du récepteur NOTCH.
Par ailleurs, il faut rappeler que des mutations gain de fonction du gène NOTCH 1 sont observées de manière assez courante dans les leucémies (leucémie lymphoïde chronique à cellule B et leucémie lymphoblastique T). Elles portent sur des domaines (C-terminal) distincts de ceux impliqués (portion N-terminal) dans les mutations perte de fonction décrites ici. Cela suggère le caractère bifonctionnel du gène NOTCH en cancérologie humaine, et pourrait inciter à la prudence dans l’usage d’inhibiteurs de la gamma-sécrétase, actuellement à l’essai dans le traitement des hémopathies malignes, parce qu’ils pourraient induire certains aspects de perte de fonction somatiques au niveau de l’épithélium pavimenteux.
Loss-of-function mutations in Notch receptors in cutaneus and lung squamous cell carcinoma. NJ Wang, RJ Cho et coll. Proc Natl Acad Sci USA (2011) Publié en ligne
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