Une fenêtre de tir pour le cetuximab

DES ANALYSES rétrospectives récentes d’essais dans le cancer colorectal métastatique ont indiqué que les sujets présentant une tumeur porteuse d’une mutation de KRAS ne tirent pas de bénéfices du cetixumab et du panitumumab, anticorps monoclonaux anti-EGFR (analyses concernant les codons 12 et 13). De sorte que les autorités américaines et européennes ont indiqué que les patients présentant des tumeurs avec mutations aux codons 12 et 13 ne devraient pas recevoir de cetuximab ou de panitumumab. Pourtant, des données ont suggéré que toutes les mutations n’ont pas les mêmes effets biologiques. Notamment, des observations anecdotiques ont montré qu’une minorité de patients (moins de 10 %) porteurs d’une mutation de KRAS peuvent répondre au traitement anti-EGFR ; chez ces patients, les mutations au codon 13 étaient sur-représentées. Ce qui a conduit Wendy de Roock et coll. à faire l’hypothèse selon laquelle les mutations de KRAS au codon 13 pouvaient être associées à une meilleure réponse au cetuximab que les autres mutations. Les chercheurs se sont notamment intéressés à la mutation la plus fréquente, à savoir p. G13D (G : glycine ; D : aspartate). Cela chez 579 patients présentant un cancer colorectal métastatique réfractaire à la chimiothérapie et traités par cetuximab avec ou sans chimiothérapie. Ces patients étaient issus des essais CO.17, BOND, MABEL, EMR202600, EVEREST, BABEL et SALVAGE. Le critère principal était la survie globale et les critères secondaires étaient le taux de réponse et la survie sans progression de la maladie.

Meilleure survie globale et sans progression de la maladie.

Par rapport aux patients présentant d’autres mutations, ceux qui avaient des tumeurs avec mutation p.G13D (n = 32) traités par cetuximab avaient une survie globale plus longue (7,6 mois versus 5,7) (Hazard Ratio ajusté  : 0,50) et une survie sans progression de la maladie plus longue (4,0 mois versus 1,9). Il existait une interaction significative entre le statut des mutations de KRAS (p.G13D ou autres mutations) et le bénéfice global en terme de survie sous cetuximab (Hazard Ratio : 0,30).

Les analyses in vitro et dans le modèle murin ont montré que si les cellules colorectales porteuses de la mutation p.G12D étaient insensibles au cetuximab, les cellules mutées p.G13D y étaient sensibles, comme les cellules KRAS sauvages.

« Dans cette analyse, l’usage du cetuximab était associé à une survie globale et une survie sans progression de la maladie plus longues chez les patients présentant un cancer colorectal métastatique réfractaire avec tumeurs mutées p.G13D qu’avec d’autres mutations de KRAS. Il faudrait tester le cetuximab dans ces tumeurs dans le cadre d’essais prospectifs randomisés », concluent les auteurs.

JAMA du 27 octobre 2010, pp. 1812-1820.