DE NOTRE CORRESPONDANTE
LA DÉMENCE frontotemporale (DFT), seconde cause de démence présénile après la maladie d’Alzheimer, se manifeste par des changements progressifs de la personnalité, du comportement et du langage qui sont dus à une dégénérescence des lobes frontal et temporal. La sclérose latérale amyotrophique (SLA), troisième maladie neurodégénérative dans le monde occidental, est caractérisée par une paralysie progressive typiquement fatale en trois à cinq ans, consécutive à une neurodégénérescence motrice. Toutefois, un faisceau croissant de données suggère que la DFT et la SLA pourraient être des affections étroitement apparentées, partageant des facteurs de risque génétiques communs, des symptômes cliniques et la présence d’inclusions de protéine TDP-43 dans le système nerveux central. Ces deux syndromes cliniques peuvent survenir au sein d’une même famille.
Deux familles, l’une galloise, l’autre hollandaise.
Environ 10 % des cas de SLA et 50 % des cas de DFT sont hérités ; mais si de nombreux gènes ont été liés à ces affections, la majorité du risque génétique reste inexpliqué. De récentes recherches ont lié la région chromosomique 9p21 à des cas familiaux de SLA-DFT ainsi qu’à des cas sporadiques de DFT et de SLA.
Afin de découvrir le gène et la mutation en cause dans cette région chromosomique, l’équipe internationale de Renton et coll., dirigée par le Dr Bryan Traynor (Johns Hopkins et National Institute on Aging, NIH), a séquencé la région 9p21, en utilisant une technologie de pointe, chez les membres de deux familles affectées à la fois de SLA et de DFT (l’une galloise, l’autre hollandaise) ; ils ont comparé la séquence entre les membres affectés et non affectés de ces familles, et avec celle de sujets non affectés extérieurs à la famille.
Une analyse similaire a été réalisée par l’équipe de DeJesus-Hernandez et coll., dirigée par le Dr Rosa Rademakers (Mayo Clinic Florida, Jacksonville), dans une grande famille comprenant des cas de SLA et de DFT liés au chromosome 9p21.
Les deux équipes ont découvert la présence, uniquement chez les patients affectés, d’une répétition (GGGGCC) amplifiée au sein d’une région non codante du gène C9ORF72, un gène de fonction inconnue. Tandis que cet hexanucléotide est répété entre 2 et 23 fois seulement chez les sujets normaux, il est répété entre 700 et 1600 fois chez les patients affectés de SLA ou DFT.
SLA : 87 % des cas familiaux expliqués en Finlande.
Les deux équipes ont étudié des séries plus larges de SLA et DFT et leurs résultats suggèrent que cette mutation est la cause la plus fréquente de SLA et de DFT (familiale ou sporadique) identifiée à ce jour.
Cette mutation explique en effet 46 % des cas familiaux et 21 % des cas sporadiques de SLA en Finlande, le pays ayant la plus forte incidence de SLA dans le monde. Avec la mutation SOD1, déjà connue, 87 % des cas familiaux de SLA en Finlande sont maintenant expliqués par une simple cause monogénique. Dans la population européenne, cette mutation est présente chez un tiers des cas familiaux de SLA et de DFT. La mutation est associée également à 3 à 4 % des cas sporadiques de SLA et de DFT.
Il reste à préciser comment cette répétition amplifiée, en association peut-être avec d’autres facteurs génétiques et/ou environnementaux, pourrait causer ces maladies neurodégénératives. Elle pourrait affecter la fonction du gène C9ORF72. Toutefois, les chercheurs pensent que la région amplifiée amène les cellules à produire des ARN toxiques s’accumulant au sein des neurones. Un précédent travail avait déja mis en évidence un métabolisme anormal de l’ARN chez ces patients.
Il est possible maintenant de créer des modèles souris hébergeant cette nouvelle mutation, afin d’élucider le mécanisme de neurodégénérescence et de découvrir de nouvelles cibles thérapeutiques.
Neuron, 21 septembre 2011, Renton et coll., DeJesus-Hernandez et coll.
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