Quatre enfants âgés de 4 à 6 ans, confinés au lit en raison d’une grave maladie neurologique liée à un déficit enzymatique héréditaire en AADC, ont été améliorés par une thérapie génique dans un essai de phase I. Un an et demi après l’injection dans le putamen d’un vecteur viral adéno-associé de type 2 exprimant le gène AADC (AAV2-hAADC), un enfant était capable de se tenir debout et les trois autres pouvaient tenir assis.
DE NOTRE CORRESPONDANTE
LE DÉFICIT en décarboxylase des acides aminés L-aromatiques (AADC) est une rare maladie héréditaire, autosomique récessive, identifiée pour la première fois en 1990 chez des enfants atteints de troubles neurologiques.
L’enzyme AADC est en effet requise pour la synthèse de dopamine et de sérotonine, et il s’ensuit un déficit de ces neurotransmetteurs, ainsi que de l’adrénaline et de la noradrénaline qui sont produits à partir de la dopamine.
Les enfants affectés, porteurs d’une anomalie du gène AADC, présentent typiquement dans la première année de la vie des troubles graves de la motricité, incluant des mouvements anormaux des yeux, un retard du développement et une dysfonction du système nerveux autonome caractérisée par une mauvaise régulation de la fréquence cardiaque et de la tension artérielle, des sueurs paroxystiques, une instabilité émotionnelle et des troubles du sommeil.
Le traitement médicamenteux n’a que des effets limités sur les symptômes et les enfants meurent généralement durant la petite enfance.
Le déficit en AADC est plus fréquent dans la population taïwanaise en raison d’une mutation fondatrice, laquelle est associée à une maladie précoce et sévère.
Dans un essai de phase I dirigé par le Dr Wuh-Liang Hwu (Hopital Universitaire de Taiwan, Taipei), des chirurgiens ont administré une thérapie génique - un vecteur adéno-associé de type 2 portant le gène AADC - dans le putamen de 4 enfants affectés de maladie AADC.
Se tenir debout, s’asseoir.
Dans un précédent essai de phase I, cette même thérapie génique avait été injectée dans le putamen d’adultes atteints de maladie de Parkinson, et s’était montrée sûre et bien tolérée.
Avant traitement, les 4 enfants (1 garçon et 3 filles), âgés de 4 à 6 ans, étaient confinés au lit, sans contrôle de leur tête ou de leur tronc ; ils présentaient un ptôsis sévère (chute de la paupière supérieure) et quasiment pas de mouvements spontanés.
Les enfants ont pu sortir de l’hôpital une semaine après avoir reçu la thérapie génique. Tous ont pris du poids 3 à 6 mois après.
La thérapie génique a aussi amélioré la fonction motrice chez ces 4 enfants. Une fille était capable de se tenir debout seize mois après le transfert génique, et les 3 autres enfants pouvaient s’asseoir sans soutien 6 à 15 mois après le traitement. D’après les parents, ils dormaient mieux et présentaient une amélioration de la coordination oculaire, de la stabilité émotionnelle et de la stabilité de la température corporelle.
Les enfants ont présenté pendant un certain temps une dyskinésie choréique, mais ces mouvements musculaires anormaux brusques ont cessé au bout de plusieurs mois. La production de faibles taux d’anticorps anti-AAV2 a également été constatée, ce qui pourrait empêcher une seconde administration du vecteur.
« La thérapie génique ciblant le déficit primaire en AADC est donc bien tolérée et entraîne une amélioration de la fonction motrice », conclut l’équipe taïwanaise, avec la collaboration de chercheurs de l’université de Floride à Gainesville qui ont apporté leur expertise sur la thérapie génique et ont fabriqué le vecteur porteur du gène correcteur.
Les futures études devront améliorer l’approche. Seule une petite portion du putamen a pu être transfectée et la délivrance du vecteur à une région plus large du cerveau ou par voie systémique pourrait être nécessaire chez ces patients.
Parkinson, SLA.
« Il est gratifiant de voir qu’il est possible de faire quelque chose pour aider ces patients, au-delà de leur mettre des sondes gastriques et de les protéger. Ce travail ouvre la voie à la possibilité de traitements encore plus précoces des maladies neurologiques par transfert génique direct et il comporte des implications pour la maladie de Parkinson, la SLA et même les maladies cognitives comme la démence lorsqu’elles résultent d’anomalies de gènes », confie le Dr Barry Byrne (Université de Floride à Gainesville).
Hwu et coll. Science Translational Medicine, 16 mai 2012.
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