Un variant génétique favorise la sténose aortique

"CECI REPRÉSENTE un pas important pour mieux comprendre comment se développe la sténose aortique sur le plan biologique, et comment ce variant génétique commun, présent chez 7 % de la population générale, contribue à ce risque", a expliqué le Dr Wendy Post (Université Johns Hopkins, Baltimore).

La sténose valvulaire, qu’elle soit aortique (la plus fréquente, affectant 5 % de la population âgée) ou mitrale, est précédée par l’accumulation progressive de dépôts calciques au sein de la valve. Lorsque la sténose devient symptomatique (douleur thoracique, syncope, ou essoufflement) ou suffisamment serrée, le traitement nécessite une chirurgie cardiaque pour remplacement valvulaire. Il n’existe pas de traitement actuel pouvant prévenir ou ralentir la progression de la valvulopathie calcifiée.

L’âge, le sexe masculin, les concentrations en lipoprotéine (a) ou Lp (a) et cholestérol, l’HTA, l’obésité et le tabagisme sont des facteurs associés à la calcification valvulaire aortique mais des données laissent penser qu’il existe également une prédisposition génétique à la maladie valvulaire calcifiée. Toutefois les facteurs de risque génétique restent inconnus.

2,5 millions variants étudiés.

Thanassoulis et coll. ont realisé pour la première fois une large étude d’association génomique de la calcification de la valve aortique (environ 7 000 participants) et de la valve mitrale (3 800 participants) détectées par scanner ; les participants provenaient de 3 cohortes indépendantes d’origine européenne, étudiées par le consortium Charge.

L’analyse de 2,5 millions de variants génétiques (SNP) dans cette première phase a permis d’identifier un variant du gène de la lipoprotéine (a) fortement associé à la présence de calcification de la valve aortique (OR= 2 par allèle). Cette association a été confirmée ensuite dans des cohortes indépendantes de différentes origines ethniques.

Dans deux cohortes prospectives indépendantes (28 000 Suédois et 10 000 Danois), l’allèle en cause s’est montré également associé à un risque accru (de 60 à 68 % par allèle) de sténose aortique clinique.

Les taux de Lp (a) déterminés génétiquement (par le génotype) sont causalement associés à une augmentation de 62 % du risque de calcification de la valve aortique par incrément d’une unité logarithmique dans le taux de Lp (a).

"Ces résultats suggèrent donc que des élévations des taux de Lp (a) aboutissent augmentent la prévalence de calcification de la valve aortique à l’âge adulte et impliquent la Lp (a) dans le développement de la maladie valvulaire aortique", notent les chercheurs.

Par ailleurs, les chercheurs ont aussi identifié une association entre la calcification annulaire mitrale et deux variants SNP proches du gène IL1F9 pro-inflammatoire, toutefois cette association a été confirmée dans la cohorte hispano-américaine mais pas dans les cohortes européenne et afro-américaine. Des études devront donc être conduites pour déterminer s’il s’agit-la d’une véritable association.

Les hypolipémiants.

Ces résultats pourraient ouvrir de nouvelles voies thérapeutiques.

"Des études sont nécessaires pour évaluer si l’abaissement des taux plasmatiques de Lp (a) durant la phase précoce de la maladie valvulaire aortique, en utilisant des inhibiteurs spécifiques de la Lp (a), peut ralentir la progression vers la sténose aortique", estiment les chercheurs.

Le Dr Gerald Dorn (St Louis) propose d’évaluer ces thérapies hypolipémiantes dans le sous-groupe de patients portant l’allèle à risque du gène LPA (7 %) qui est encore au stade précoce de la maladie valvulaire aortique.

NEJM, 7 février 2013, Thanassoulis et coll