L’IMPLICATION, en pathologie, des rétrotransposons (des séquences d’ADN mobiles capables de réplication plus ou moins autonome), est, certes, admise mais elle a un mécanisme encore mal compris. Des chercheurs français mettent en évidence une mutation de rétrotransposon dans une encéphalopathie infantile rare. Cette mutation ponctuelle affecte l’expression d’un ARN non-codant dans le cerveau. Des travaux intéressants qui jettent un peu de lumière sur le rôle potentiel des mutations non-codantes dans certaines pathologies du développement cérébral.
L’Ile de la Réunion.
L’encéphalopathie progressive dite de Ravine, parce qu’observée avec une forte prévalence dans cette région de l’Ile de la Réunion, est une affection autosomique récessive qui se caractérise, entre autres symptômes, par une anorexie du nourrisson avec vomissements, un retard de croissance sévère et un dysfonctionnement du tronc cérébral. L’équipe INSERM d’Alexandra Henrion-Claude a réalisé, chez 15 patients (et 17 sujets indemnes de la fratrie), une étude de liaison génome entier qui a conduit à découvrir une région candidate de 400 kb sur le chromosome 8p22. Un séquençage de cette région, effectué chez deux patients et deux contrôles, a permis d’identifier une mutation ponctuelle, c’est-à-dire portant sur un seul nucléotide, au sein d’un intron (une portion de gène non codante) du gène SLC7A2. Ce qui suggère l’intervention d’un rétrotransposon, soit un transposon ayant la capacité de traduire de l’ADN en ARN puis, après son déplacement dans une autre région du génome, l’ARN en ADN, créant ainsi une mutation.
Une étude approfondie de l’intron a conduit les chercheurs à identifier un ARN long non-codant (ARNlnc), appelé SLC7A2-IT1A/B. Or l’expression de SLC7A2-IT1A/B est réduite d’un facteur huit chez les patients, par rapport aux contrôles. Le knock-down de l’ARN non codant par antisens se traduit, en outre, par une augmentation significative de l’apoptose neuronale in vitro. Enfin, une analyse structurelle additionnelle a permis de préciser que la mutation porte sur une boucle interne asymétrique de l’une des épingles à cheveux courtes (small hairpin) de cet ARN, avec un motif fortement conservé. Cette dernière observation incite les auteurs à penser que la mutation concerne un site « gain de fonction ».
A Henrion-Claude et coll. Mutation in a primate-conserved retrotransposon reveals a noncoding RNA as a mediator of infantile encephalopathy. Proc Natl Acad Sci USA (2012) Publié en ligne
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