DE NOTRE CORRESPONDANTE
LA MAJORITÉ des surdités congénitales dans les pays développés sont d’origine génétique et sont transmises le plus souvent selon un mode autosomique récessif ; les deux parents entendent normalement, sont hétérozygotes pour le gène muté en cause et sont souvent consanguins.
L’hétérogénéité génétique des surdités est très importante et bon nombre des gènes en cause n’ont pas été identifiés.
Dans 30 % des cas, la surdité génétique n’est pas isolée mais s’intègre dans un syndrome. Environ 400 surdités syndromiques ont ainsi été décrites, et une cinquantaine de gènes ont été identifiés.
Parmi les plus fréquentes figurent le syndrome de Usher (surdité et, plus tard, rétinite pigmentaire aboutissant à une cécité) et le syndrome de Jervell et Lange-Nielsen (JLNS), qui associe une surdité congénitale et un allongement du QT à l’origine de syncopes et de mort subite ; il est dû à des mutations altérant un canal potassium. En raison du risque de mort subite dans le syndrome JLNS, il est recommandé d’effectuer un ECG chez tout enfant ayant une surdité d’origine inconnue.
Une famille pakistanaise consanguine.
Une équipe internationale, co-dirigée par les Drs Hanno Bolz (hôpital universitaire de Cologne, Allemagne) et Jorg Striessnig (Université d’Innsbruck, Autriche) et incluant le Dr Matteo Mangoni (CNRS/INSERM, Université de Montpellier, France), décrit maintenant une nouvelle surdité syndromique liée à une altération d’un autre canal ionique.
En menant une étude de liaison génétique auprès d’une famille pakistanaise consanguine affectée de surdité congénitale sévère, les chercheurs ont pu identifier une mutation dans le gène CACNA1D (chromosome 3p).
Cette mutation, ensuite recherchée auprès de 152 autres familles affectées de surdité (pour la plupart consanguines), a été trouvée dans une autre famille provenant de la même région géographique.
Le gène CACNA1D était un gène candidat car il code pour une sous-unité d’un canal calcium - Cav1.3 - qui joue un rôle crucial dans l’audition ; il contrôle en effet la libération du glutamate au niveau des cellules ciliées internes de la cochlée, et traduit ainsi la dépolarisation déclenchée par le son en libération de neurotransmetteur.
La perte de ce canal chez la souris K. O. cause une surdité mais aussi une arythmie sino-auriculaire avec bradycardie. Le canal Cav1.3 contrôle donc également la dépolarisation diastolique dans le nœud sino-auriculaire (NSA) de la souris.
Sachant cela, un enregistrement ECG de 12 à 24 heures a été réalisé chez les membres des 2 familles. Tous les sujets sourds se révèlent avoir une dysfonction du NSA, avec arythmie du NSA, bradycardie profonde au repos (38 à 52 battements par minute de jour, 32 la nuit) et rythmes jonctionnels d’échappement. À l’interrogatoire, deux sujets signalent en fait qu’ils ont présenté plusieurs syncopes déclenchées par le stress et l’exercice.
Des implications cliniques.
« Nous apportons la preuve que les canaux Cav1.3 sont impliqués dans le contrôle du rythme cardiaque chez les humains, ce qui suggère qu’ils pourraient constituer une cible médicamenteuse pour contrôler la fréquence cardiaque dans certaines affections », notent les chercheurs.
Bien que le syndrome SANDD est probablement rare, la bradycardie à l’ECG devrait permettre d’identifier facilement les sujets affectés. De plus, le modèle murin (souris K. O.) suggère que les symptômes cardiaques chez ces patients SANDD pourraient être améliorés par un traitement avec des antagonistes du récepteur muscarinique à l’acétylcholine.
Nature Neuroscience 5 décembre 2010, Baig et coll., DOI: 10.1038/nn.2694
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