Un grand pas en avant dans l’asthme

De notre correspondante

L’ASTHME est une maladie inflammatoire bronchique complexe d’origine inconnue. Son développement est favorisé par l’association d’une prédisposition génétique et d’une exposition a des facteurs environnementaux.

Afin d’identifier des gènes de prédisposition, le consortium européen GABRIEL (plus de 23 groupes de chercheurs de 19 pays) a réalisé une vaste étude d’association génomique portant sur plus de 10 000 sujets asthmatiques (cas) et 16 000 sujets sains (témoins) d’origine européenne. Cette étude a permis d’identifier plusieurs variants génétiques associés à l’asthme, notamment :

- un variant sur le chromosome 2, impliquant les gènes IL1RL1 et IL18R1 ;

- un variant sur le chromosome 9, à côté du gène IL33. L’IL33, exprimée dans l’épithélium, pourrait fonctionner comme un signal de danger alertant le système immunitaire de lésions épithéliales durant un traumatisme ou une infection ;

- un variant sur le chromosome 15 situe dans le gène SMAD3. Les souris déficientes en protéine Smad3 ont un taux accru de cytokines pro-inflammatoires dans leurs poumons ;

- un variant sur le chromosome 22 dans le gène IL2RB. Les loci IL33 et IL18R1 pourraient modifier la réponse inflammatoire vis-à-vis d’une lésion épithéliale, tandis que les loci SMAD3 et IL2RB pourraient réguler les voies de cicatrisation ;

- des variants sur le chromosome 17q21, impliquant les gènes ORMDL3 et GSDMB, sont uniquement associés à l’asthme débutant dans l’enfance ;

- un variant sur le chromosome 6, impliquant le gène HLA-DQ (le premier locus de susceptibilité a l’asthme à avoir été identifié). Ce locus pourrait jouer un rôle fondamental dans l’asthme apparaissant à l’âge adulte.

Les gènes qui contrôlent le taux d’IgE.

Un autre résultat intéressant est que les gènes qui contrôlent le taux d’IgE (étudiés également par ce consortium) ont peu d’effets sur l’asthme, et les variants génétiques associés a l’asthme ont peu d’effet sur les IgE. Ceci indique que les allergies qui accompagnent de nombreux cas d’asthme sont plutôt conséquence que cause d’asthme.

Les variants génétiques identifiés rendent compte d’environ un tiers des cas d’asthme chez l’enfant.

Enfin, les résultats montrent que le dépistage génétique ne serait pas de grande valeur pour prédire le risque individuel d’asthme. Ceci indique que les facteurs d’environnement sont également très importants pour favoriser la survenue de l’asthme.

« Les vastes études génétiques, telles que celle-ci, procurent un puissant outil pour décrypter les mécanismes génétiques sous-tendant l’asthme et pour dévoiler les différents types de maladies qui composent le syndrome de l’asthme », explique, dans un communiqué, le Pr Florence Démenais (INSERM UMR-946 - Université Paris Diderot, Fondation Jean Dausset) qui a dirigé l’analyse statistique des données de l’étude.

Il convient de noter que, bien que représentant une collaboration multinationale, l’étude GABRIEL est unique dans le fait que plus de 15 milliards de tests génétiques ont été analyses au Centre National de Génotypage (CEA-CNG) d’Evry. L’étude a principalement été financée par la Communauté Européenne, le Ministère français de la Recherche, la fondation Asthma UK et le Welcome Trust.

« L’asthme a longtemps été considéré comme une maladie unique, mais nos résultats génétiques suggèrent que l’asthme débutant dans l’enfance pourrait différer biologiquement de l’asthme acquis à l’âge adulte », souligne le Pr David Strachan (St George Hospital, Londres). Par ailleurs, ajoute le Pr Miriam Moffatt (Imperial College, Londres), « grâce aux études génétiques, nous savons maintenant que les allergies pourraient être secondaires dans l’asthme aux anomalies de l’épithélium bronchique et, chez les enfants souffrant d’eczéma, à des défauts de la barrière cutanée. Ceci ne veut pas dire que les allergies ne sont pas importantes, mais cela signifie que si les thérapies sont concentrées uniquement sur l’allergie, elles ne traiteront pas efficacement la maladie. »

Développer des thérapeutiques.

D’après le Pr William Cookson (Imperial College, Londres), l’un des coordinateurs de GABRIEL, « l’étude met en lumière des cibles pour développer des thérapeutiques efficaces de l’asthme. Elle suggère que ces traitements ciblés seront utiles pour un grand nombre d’asthmatiques ».

« L’énigme maintenant est de découvrir ce qui est à l’origine des lésions bronchiques dans l’asthme. L’étude GABRIEL s’est également intéressée à rechercher des indices sur les causes environnementales, notamment en disséquant les puissants effets protecteurs de la vie à la ferme. Dans l’année qui vient, nous combinerons les résultats des parties génétiques et environnementales de l’étude GABRIEL. Nous avons hâte de savoir ce que nous allons découvrir », conclut le Pr Erika von Mutius (Université de Munich), co-coordinateur de l’étude GABRIEL.

New England Journal of Medicine, 23 septembre 2010. p 1211.