DE NOTRE CORRESPONDANTE
« C’EST UN PAS de géant dans notre capacité à utiliser le séquençage de génome entier afin d’améliorer les patients », souligne dans un communiqué le Dr Richard Gibbs (Baylor Human Genome Sequencing Center, Houston) qui a supervisé ce travail.
« Ce cas illustre à merveille la façon dont la génomique révolutionnera la médecine en améliorant le diagnostic et en aidant finalement les médecins à optimiser la prise en charge des patients », ajoute le Dr Matthew Bainbridge (Baylor College of Medicine, Houston), premier signataire de l’étude publiée dans « Science Translational Medicine ».
Les nouvelles technologies de séquençage à haut débit ont permis de réduire considérablement le coût du séquençage du génome entier (10 000 à 20 000 dollars par patient).
Le Baylor Genome Sequencing Center a Houston est un pionnier dans le domaine. C’est la qu’on a séquencé en mai 2007 le génome complet du prix Nobel James Watson et, en 2010, le génome du Dr James Lupski (chercheur en génétique au Baylor College), ce qui a permis d’identifier la mutation génétique responsable de sa maladie de Charcot-Marie-Tooth (« New Egland Journal of Medicine » du 11 mars).
« Lorsque le Baylor College a séquencé le génome de Watson, cela montrait qu’on pouvait séquencer un génome entier, note le Dr Lupski. Lorsque nous avons séquencé mon génome, cela montrait que le séquençage de génome entier était suffisamment puissant pour découvrir un gène de maladie parmi les milliers de variations génétiques. Maintenant, non seulement nous avons découvert la variation responsable de la maladie, mais cela nous a permis aussi de modifier le traitement afin d’améliorer les symptômes. »
Bainbridge et coll. décrivent l’histoire de deux jumeaux, Noah et sa sœur Alexis. Dans la première année de leur vie on a cru qu’ils étaient atteints d’une infirmité cérébrale motrice. Puis, ils développèrent à l’âge de 5 ans une dystonie, ce qui conduisit à rectifier le diagnostic pour une dystonie sensible à la L-Dopa.
Dystonie sensible à la L-dopa.
La dystonie dopa-sensible est une maladie rare d’origine génétique hétérogène, qui se manifeste par des contractions prolongées involontaires des muscles, et répond bien à un traitement à faible dose par L-dopa, un précurseur de la dopamine. De fait, la mise en route de ce traitement normalisa la vie des deux jumeaux et soulagea leurs symptômes.
Toutefois, à l’âge de 14 ans, les jumeaux présentaient de nouveau des symptômes, avec la survenue chez Alexis de problèmes respiratoires sévères causés par un laryngospasme intermittent. La mère, en quête de réponse, aborda alors la question du séquençage génomique auprès de son mari, puisqu’il travaillait à Life Technologies, une compagnie spécialisée dans la technologie de séquençage à haut débit. Ceci les amena au Baylor College.
L’équipe séquença entièrement le génome des jumeaux (et celui des parents et d’un frère) et identifia 3 gènes variants candidats pouvant causer une forme récessive de la maladie. Les analyses fonctionnelles désignaient le gène SPR, qui encode la sepiapterine réductase et a déjà été impliqué dans cette maladie.
Les 2 jumeaux ont effectivement hérité deux mutations hétérozygotes du gène SPR, l’une transmise par la mère (mutation non sens), l’autre transmise par le père (mutation missens).
Déficit en dopamine et en sérotonine.
Ces mutations entraînent un déficit en SPR, responsable d’une baisse de la tétrahydrobioptérine, un cofacteur requis pour les enzymes synthétisant les neurotransmetteurs dopamine et sérotonine.
Cette découverte signifiait donc que les jumeaux étaient déficients non seulement en dopamine mais aussi en sérotonine.
Leur traitement fut donc modifié pour inclure également une faible dose du supplément 5-HTP (5-hydroxytryptophane), le précurseur de la sérotonine. Les symptômes des jumeaux ont commencé a s’améliorer au bout d’une semaine ; l’amélioration, qui a atteint un plateau après deux mois, persiste après quatre mois de traitement.
« Un mois après avoir ajouté le nouveau traitement, la respiration d’Alexis s’est améliorée de façon spectaculaire. Elle participe à nouveau à des épreuves de courses, précise sa mère. Noah s’est également amélioré dans son écriture et sa concentration à l’école », ajoute-t-elle.
Une autre observation a été faite. Tandis que les deux copies mutées du gène SPR causent la dystonie, la mutation d’une seule copie SPR apparaît conférer une susceptibilité à la fibromyalgie, qui est observée chez la mère et d’autres membres de la famille.
Science Translational Medicine 15 juin 2011, Bainbridge et coll.
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