Un essai de traitement préventif 15 ans avant les premiers signes.

La maladie d’Alzheimer (MA) autosomique dominante causée par une mutation sur les gènes APP, PSEN1 et PSEN2 concerne environ 1 000 personnes dans notre pays. Grâce au Centre National de Références Malades Alzheimer Jeunes (CNR-MAJ) et aux référents MA jeune dans chaque CMRR, nous avons pu structurer et favoriser l’accès au diagnostic moléculaire.

Sont éligibles (i) les patients atteints de MA avant 65 ans (début des troubles) dès qu’il existe au moins un autre apparenté avec un début également avant 65 ans, (ii) tout patient MA ayant débuté avant l’âge de 50 ans. Le site www. alzheimer-genetique.fr propose les informations et formulaires utiles. Selon les mêmes modalités que dans la maladie de Huntington, un conseil génétique et un diagnostic présymptomatique sont possibles. La pénétrance est complète, avec une homogénéité intrafamiliale de l’âge de début qui se situe dans la moitié des cas avant 45 ans. Les études menées par le groupe de R. J. Bateman et J.-C. Morris ont établi la chronologie des modifications des biomarqueurs biologiques (LCR et plasma) et d’imagerie (amyloïde ; métabolique, PET-FDG ; structurale, atrophie) au cours des 25 années précédant l’apparition des premiers signes. Cette chronologie est connue grâce à la participation à la recherche des personnes à risque en comparant porteurs et non porteurs d’âges différents, rapportés à l’âge de début dans chaque famille. Ces connaissances permettent maintenant de proposer un essai thérapeutique préventif immunologique anti peptide A-Béta. Cet essai dont le promoteur est la Washington University, St Louis, USA (dianxr.org/Webinars/4_13_14 % 20DIAN-TU % 20Clinical % 20Trial_webinar.pdf) a reçu l’autorisation des autorités françaises et les premières inclusions sont programmées. Les personnes (frères/sœurs ou descendants) qui se savent actuellement porteuses d’une mutation à l’issue du processus encadré de diagnostic présymptomatique, sont évidemment les premières concernées. Toutefois la majorité des personnes ne souhaitant pas connaître leur statut génétique ce protocole leur permet aussi d’y participer. Les "non porteurs" ne recevront que le placebo alors que les "porteurs" seront pour 3/4 sous un des 2 traitements actifs et pour 1/4 sous placebo. Ce protocole étant réalisé en "double aveugle", le statut génétique n’est donc jamais révélé ni aux participants ni à l’équipe en charge de l’essai. La participation est possible dès moins 15 années par rapport à l’âge du tout premier signe chez leur parent malade (ex, à partir de l’âge de 30 ans pour un signe initial chez le parent à 45 ans). Le critère principal d’efficacité est l ’évolution au bout de 2 années du marquage A-Béta en imagerie PIB pour les personnes traitées par Gantenerumab et du dosage des peptides A-Béta du LCR pour celles traitées par Solanezumab. L’organisation en France comporte les centres de Rouen, Lille, Lyon, Paris-La Salpêtrière, Toulouse avec 2 sites d’imagerie amyloïde PIB au SHFJ-Orsay et CERMEP-Lyon. Nous souhaitons que l’ensemble des neurologues, CMRRs et services de génétique clinique se mobilise pour diffuser cette information aux familles concernées. En effet, cet essai est le premier espoir de s’attaquer aux mécanismes initiaux de la maladie d’Alzheimer dont ces personnes savent tout particulièrement bien à quel âge elle se manifestera.