PLUSIEURS molécules candidates pour le traitement de la maladie de Hungtinton (MH) existent mais leur efficacité est difficile à établir faute d’un marqueur fiable de la maladie. C’est ce qui a conduit une équipe du Massachusetts (États-Unis) à entreprendre l’analyse systématique de 119 transcriptomes provenant de 8 patients atteints de MH et de 111 sujets témoins (dont 83 patients présentant une autre maladie neuro-dégénérative) par la technique SAM (Significance Analysis of Microarrays).
Afin de minimiser la proportion de faux-positifs potentiels, les auteurs ont exclu tous les gènes dont la taille de l’effet était inférieure à 100. Parmi les gènes à taux FDR (False Discovery Rate ou taux de fausse découverte) très bas (‹ 0,00002), le modulateur transcriptionnel H2AFY est surexprimé 1,6 fois dans le sang des patients par rapport aux témoins. En outre, la valeur de l’aire sous la courbe (AUC) de 0,911 suggère une sensibilité et une spécificité fortes. Le taux de surexpression reste élevé (1,5), même après exclusion des autres patients à maladie neurodégénérative. L’existence vraisemblable d’un mécanisme de dérégulation transcriptionnel dans la MH a conduit à sélectionner le gène H2AFY dans les analyses ultérieures.
Le stade d’évolution de la maladie.
L’importance de ce facteur a été confirmée par des taux d’ARNm (ARN messager) H2AFY deux fois plus élevés chez les 8 patients que chez les témoins sains et chez d’autres patients atteints de dystonie (autre pathologie à hyperkinésie), de maladie de Parkinson ou d’atrophie multisystème.
Par ailleurs, deux études de validation indépendantes ont été réalisées. La première (n = 96 patients, dont 36 MH) démontre une abondance d’ARNm H2AFY 1,5 fois supérieure chez les patients MH par rapport aux témoins (p = 0,0004). Surtout, les taux d’ARNm H2AFY sont 1,9 fois plus élevés chez les patients au stade pré-symptomatique que chez les sujets sains. La deuxième étude indique que la surexpression de H2AFY se maintient à trois ans de suivi.
Clemens R. Scherzer et coll. ont alors cherché à savoir si le degré d’expression de la protéine MacroH2A1, codée par H2AFY, était corrélé au stade d’évolution de la MH dans un modèle murin de la maladie (souris R6/2). Les Américains montrent l’existence d’une augmentation des taux de MacroH2A1 dans le cerveau des animaux corrélée à la progression de la MH, particulièrement dans le cortex préfrontal et le striatum (les régions les plus affectées dans la MH), à 8 et 12 semaines de vie. Les concentrations de la MacroH2A1 dans des extraits d’histone provenant du striatum de souris homozygotes knock-in huntingtine (soit à copie modifiée du gène de l’huntingtine) sont également élevées par rapport à des souris de type sauvage. Ces résultats, obtenus chez des modèles expérimentaux représentatifs des stades présymptomatique et précoce de la maladie, confirment donc les observations faites chez les patients.
L’intérêt dans un essai de phase II.
Une application potentielle, en pharmacologie, de la découverte de ce biomarqueur spécifique et précoce de la chorée de Huntington a enfin été testée par la mesure des taux d’H2AFY dans des échantillons de sang de 28 patients enrôlés dans un essai de phase II (l’essai PHEND-HD) de traitement par le phénylbutyrate de sodium (SPB), un inhibiteur d’histone déacétylase. Les auteurs montrent l’existence d’une association significative (p = 0,0275) entre le nombre de semaines de traitement par le SPB et la décroissance relative de l’abondance d’ARNm H2AFY.
Scherzer et coll. Proc Natl Acad Sci USA (2011) Publié en ligne.
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