LE CONSORTIUM INTERNATIONAL PGC pour la schizophrénie, dirigé par le Dr Pablo Gejman (Université de Chicago), a conduit tout d’abord une méta-analyse combinant les données de 17 études génomiques d’association (GWAS) ; dans cette phase de découverte portant sur 9 394 patients schizophrènes et 12 462 témoins d’origine européenne, 1,2 million de variations génétiques communes (SNP) ont été examinées.
Les variants SNP fortement associes à la schizophrénie ont été examinés ensuite dans une étude de réplication chez 29 839 autres individus (8 442 cas et 21 397 témoins).
Cette étude, portant au total sur plus de 50 000 individus, confirme deux loci déjà impliqués dans la schizophrénie : le loci HLA sur le chromosome 6p21-p22 et le loci 18q21 (gène TCF4, encodant le facteur de transcription 4).
Elle révèle cinq nouveaux loci associés à la schizophrénie, résidant sur les chromosomes 1p21, 2q32, 8p23, 8q21 et 10q24.
La nouvelle association la plus forte concerne un variant sur le loci 1p21, au sein d’un intron d’un transcrit pour le microARN 137 (MIR137), qui est un régulateur connu de la maturation neuronale et de la neurogenèse adulte. De plus, 4 autres loci associés à la schizophrénie (dont TCF4) contiennent des cibles probables du MIR137, ce qui suggère qu’une mauvaise régulation du développement neuronal par le microARN 137 pourrait contribuer à la schizophrénie.
Par ailleurs, le consortium international PGC pour le trouble bipolaire, sous la houlette du Dr Pamela Skar (Mount Sinai School of Medicine, New York), a conduit une étude d’association génomique chez 7 481 patients souffrant de trouble bipolaire et 9 250 témoins ; puis ils ont testé 34 variants SNP dans une étude de réplication chez 4 496 cas et 42 422 témoins.
Cette étude confirme une association significative entre le trouble bipolaire et le gène CACNA1C (chromosome 12), qui encode une sous-unité d’un canal calcium, et identifie une nouvelle association avec un variant du gène ODZ4 (chromosome 11), qui encode une protéine de surface de la famille des teneurines.
Enfin une analyse combinant les deux études révèle que 3 loci - CACNA1C, ANK3, ITIH3-ITIH4 - sont associés à la fois à la schizophrénie et au trouble bipolaire. Cela explique pourquoi l’on observe des sujets souffrant de troubles bipolaires dans certaines familles de sujets schizophrènes.
L’espoir est que ces découvertes débouchent sur de nouvelles cibles pour le développement pharmacologique.
Nature Genetics, 18 septembre 2011, Pablo Gejman et coll, Pamela Sklar et coll
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