LES EFFETS génotoxiques de type DSB induits par les rayonnements ionisants ou par certains agents chimiques sont minimisés par la capacité des cellules cancéreuses à se « protéger » en réparant leur ADN. L’une des voies de réparation est la recombinaison homologue (HR). L’élévation de la température a la propriété de s’opposer à cette réparation de l’ADN. C’est cette caractéristique que les chercheurs ont explorée sur un modèle murin.
Ils ont d’abord comparé la radiosensibilité de cellules souches embryonnaires (ES) de souris HR-compétentes (souris de type sauvage, WT) ou HR-déficientes (souris Rad54-/-) après leur incubation à 37° ou à 41°C*. Les cellules WT, à l’inverse des cellules Rad54-/-, étaient rendues radiosensibles après incubation à 41°C, par comparaison à l’incubation à 37°C. Ce qui suggère que l’élévation de la température inhibe la HR.
Un reflet du processus de réparation de l’ADN
Afin de mieux caractériser cette action, l’équipe de Jacob Aten a examiné (en coloration immunologique) la formation des foyers IRIF (Ionizing Radiation-Induced Foci), qui résultent de l’accumulation de protéines (RAD51, MRE11,...) au niveau du site de l’ADN endommagé et sont donc un reflet fidèle du processus de réparation de l’ADN, ou de sa défaillance. Alors qu’on observe des IRIF de RAD51 et de BRCA2 15 minutes après l’irradiation de cellules U2OS contrôles (incubées à 37°C pendant 60 min avant l’irradiation), ces formations ont totalement disparu après leur incubation à 41°. Ce qui démontre que la formation de filaments de nucléoprotéines RAD51 et BRCA2, étape cruciale de la recombinaison homologue, est sensible à une augmentation modérée de la température. Le même effet est noté avec d’autres lignées cellulaires (HeLa et cellules BRO de mélanome humain, notamment).
Les auteurs constatent, par ailleurs, une réduction de la survie clonogénique des cellules U2OS humaines et des cellules R-1 de rat lorsque l’incubation à 41°C se fait en présence de NU1025, un inhibiteur de la PARP-1, par rapport à la seule incubation à 41°C. L’incubation à température élevée en présence du 17-DMAG, un inhibiteur de HSP90 qui affecte modérément les taux de BRCA2, se traduit par un renforcement de la réduction des niveaux de la BRCA2 sur des cellules BRO. L’association d’une hyperthermie à l’inhibiteur 17-DMAG représente donc un moyen puissant d’amplifier la dégradation de la BRCA2 et l’inhibition de la HR. Les Hollandais montrent que la survie clonogénique de cellules R-1 incubées à 41°C est réduite d’un facteur 50 en présence des deux inhibiteurs NU1025 et 17-DMAG.
Les chercheurs confirment enfin, in vivo, que l’hyperthermie (42°C pendant une heure) sensibilise des tumeurs à l’inhibition de la PARP-1 et infléchit la croissance tumorale chez des souris à qui ont été injectés des extraits de tumeur dérivée de cellules BRO. Une trithérapie (hyperthermie à 42°C pendant 1,5 h + 50 mg/kg d’Olaparib, un inhibiteur de la PARP-1 + 10 mg/kg de 17-DMAG) appliquée à des rats chez qui ont été implantés des fragments de rhabdomyosarcome dérivé de cellules R-1 parvient à stopper la croissance tumorale et accroît la survie des animaux.
L’hyperthermie modérée (41 à 42,5°C chez le rongeur) inhibe donc la recombinaison homologue, qui est une des voies de la réparation de l’ADN permettant aux tumeurs d’échapper aux traitements basés sur l’induction d’une DSB, en facilitant la dégradation de la protéine BRCA2, ce qui ne veut pas dire que ce soit le seul mécanisme d’action de l’augmentation de la température. Comme l’hyperthermie sensibilise les cellules malignes HR-compétentes aux inhibiteurs de la PARP-1, son association à ces molécules représente un outil d’intérêt potentiel majeur qui pourrait avoir des applications dans un grand nombre de cancers.
PM Krawczyk, JA Aten et coll. Mild hyperthermia inhibits homologous recombination, induces BRCA2 degradation, and sensitizes cancer cells to poly (ADP-ribose) polymerase-1 inhibition. Proc Natl Acad Sci USA (2011) Publié en ligne.
* 41°C correspond à une élévation modérée de la température chez la souris.
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