« LA BIOLOGIE moléculaire du cancer de l’ovaire n’est toujours pas complètement comprise, ce qui rend difficile la mise au point de thérapeutiques plus efficaces », constate l’équipe de Fatima Mechta-Grigoriou (Institut Curie, Paris). Mais le travail que présentent les chercheurs français dans « Nature Medicine » offre une avancée non négligeable dans cette quête. Le rôle de deux microARN (miR) sur le stress oxydatif pourrait fournir un marqueur prédictif de l’évolution des tumeurs. Notamment, celles porteuses de la signature miR-200a, dépendant du stress, sont associées à une survie prolongée en réponse au traitement, dont le paclitaxel.
La compréhension d’une succession d’étapes métaboliques s’avère indispensable pour appréhender la conclusion des chercheurs. D’autant que le constat final apparaît paradoxal. La théorie voudrait que sur la surexpression du miR-200a aboutisse à une évolution défavorable de la maladie… et c’est le contraire qui se produit.
La protéine kinase p38alpha.
L’accumulation des radicaux libres dans les cellules tumorales en altère divers composants et fonctions, dont l’expression des gènes, la prolifération et la stabilité du génome. Parmi les nombreux mécanismes adaptatifs qui modulent l’expression génique en réponse au stress se trouve la protéine kinase p38alpha (famille des MAPK ou Mitogen-Activated Protein Kinase). À l’opposé des autres MAPK, p38alpha supprime la tumorogenèse en bloquant la prolifération cellulaire ou en favorisant l’apoptose.
Si l’on s’intéresse maintenant à l’expression des miARN, elle peut être perturbée par divers stress tels que les radiations, l’oxydation ou l’hypoxie. Ces miARN se comportent donc comme des régulateurs essentiels de la réponse au stress.
Les Français se sont penchés sur la place de la famille des miR-200 sur le stress oxydatif au cours de la tumorogenèse ovarienne. Une première partie du travail a été menée chez des souris sur lesquelles des tumeurs humaines ont été greffées. L’équipe a constaté que deux membres de cette famille, miR-200a et miR-141, en inhibant p38alpha, favorisent la malignité. Une seconde partie de l’étude a été réalisée sur des cellules humaines d’adénocarcinome ovarien caractérisées par une surexpression de miR-200a. Elles montrent de faibles taux de p38alpha ainsi qu’une signature oxydative. Grâce à cette signature les patientes bénéficient, en définitive, de survies sans progression et globales prolongées. En pratique, miR-200a et miR-141 favorisent, certes, la tumorogenèse en l’absence de traitement, mais majorent la mort cellulaire et ralentissent la croissance cellulaire sous l’effet d’un traitement comme le paclitaxel, connu pour accroître les radicaux libres. Il existe une relation inverse entre l’expression de p38alpha et de miR-200a. La relation avec miR-141 n’atteint pas la significativité.
Signatures dites « stress » et « fibrose ».
De ces constats sur l’animal et sur des cellules tumorales ovariennes humaines l’équipe définit deux signatures dites « stress » et « fibrose », corrélées à miR-200a. Les patientes chez qui un profil « stress » a été mis en évidence (stress élevé et fibrose bas, miR-200a élevé) avaient une meilleure évolution que celles au profil « fibrose » (stress bas et fibrose élevée, miR-200a bas). D’ailleurs, dans les cas étudiés, les taux de CA-125 étaient plus bas chez celles porteuses d’une signature « stress » que chez les autres.
Les chercheurs concluent de leur recherche que le stress oxydatif agit de deux façons. Alors qu’il devrait majorer la croissance tumorale, il potentialise la production de radicaux libres par les agents thérapeutiques (le paclitaxel, par exemple). Ce qui permet, notamment, de comprendre l’absence d’effet thérapeutique des supplémentations en antioxydants au cours des cancers et l’action de molécules productrices de radicaux libres. L’identification d’une signature « stress » pourrait être utilisée comme marqueur pronostique du cancer ovarien.
Nature Medicine, édition avancée en ligne, doi:10.1038/nm.2512.
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