LE COUP DE CHALEUR est une urgence médicale potentiellement fatale, comme le rappellent régulièrement les journaux annonçant la mort d’un jeune athlète durant un exercice prolongé (coup de chaleur lié à l’exercice), d’un jeune enfant sur une plage ou dans une voiture, ou d’un sexagénaire faisant son jardin sous le soleil d’été (coup de chaleur classique).
Des mutations du gène Ryr1 (récepteur ryanodine type 1) ont récemment été associées chez certaines personnes à une susceptibilité accrue à la mort subite induite par la chaleur ou l’exercice. Les mutations de ce gène ne sont pas rares, avec une prévalence qui pourrait atteindre jusqu’à une personne sur 3 000, et elles sont associées à un large spectre de maladies musculaires, dont l’hyperthermie maligne.
Une équipe dirigée par le Dr Susan Hamilton (Baylor College of Medicine, Houston) a créé un modèle souris d’hyperthermie maligne en créant une mutation de Ryr1, analogue à la mutation liée à l’hyperthermie maligne chez l’homme.
Ces souris mutantes hétérozygotes (YS) développent une hyperthermie maligne typique (contractions musculaires, élévation de la température centrale, rhabdomyolyse et décès) après inhalation d’anesthésiques. Elles ont également une réponse accrue à la chaleur, qui entraîne une mort subite lorsqu’elles sont exposées à une température ambiante élevée (plus de 15 minutes à 37° C) ou lorsqu’elles font de l’exercice dans la chaleur (plus de 25° C).
Lanner et coll. ont découvert que l’Aicar protège ces souris contre la réponse accrue à la chaleur, mais pas contre la réponse induite par l’anesthésique.
Prévention du décès.
Ils ont ainsi constaté que le décès induit par la chaleur est prévenu à 100 % par l’administration aiguë d’Aicar chez les souris mutantes YS (sensibles à la chaleur), même lorsque l’administration précède de seulement dix minutes l’exercice. Lorsque l’Aicar est administré après la survenue des contractions musculaires induites par la chaleur, le décès est prévenu dans 4 cas sur 5.
L’Aicar (5-amino-4-imidazolecarboxamide ribonucléoside), un activateur de l’AMPK (kinase activée par l’AMP), a reçu beaucoup d’attention en 2008 lorsqu’il fut montré qu’il ralentissait la fatigue musculaire et améliorait l’endurance musculaire sans faire d’exercice - ce qui lui valut le surnom de « pilule d’exercice » ou « exercice en pilule ».
Les chercheurs ont découvert de façon inattendue que l’effet protecteur de l’Aicar n’est pas lié à son activation de l’AMPK (kinase activée par l’AMP), mais résulte d’un effet sur le récepteur Ryr1 mutant en y réduisant la fuite de calcium du réticulum sarcoplasmique vers le sarcoplasme.
En effet, le récepteur Ryr1 permet la libération des ions calcium à partir des compartiments de réserve au sein des cellules, et les ions calcium se combinent alors aux protéines musculaires pour déclencher la contraction.
En réponse à la chaleur, les mutations du Ryr1 provoquent une fuite du calcium des réserves intracellulaires vers le cytoplasme, ce qui augmente les radicaux libres, lesquels augmentent encore plus les concentrations de calcium de repos qui atteignent finalement un seuil déclenchant des contractions musculaires massives. Si ces contractions ne sont pas arrêtées, elles aboutissent à la rhabdomyolyse, libérant dans le sang des taux toxiques de potassium qui sont responsables d’arythmies cardiaques et de décès.
L’Aicar est le seul agent connu capable de prévenir le décès induit par la chaleur in vivo.
« Nos résultats suggèrent que l’Aicar est probablement efficace en traitement prophylactique chez les personnes ayant une susceptibilité accrue à la mort subite induite par l’exercice et/ou la chaleur du fait de mutations RYR1 », concluent les chercheurs.
Athlètes, soldats.
« Il y a un grand besoin, pour le personnel d’entraînement des équipes d’athlètes, pour les médecins urgentistes des régions chaudes, et pour les soldats servant au Moyen-Orient, d’avoir un médicament disponible à administrer aux individus durant un coup de chaleur, souligne le Dr Robert Dirksen (University of Rochester Medical Center, État de New York). Notre étude marque un premier pas important vers le développement d’un nouveau traitement médicamenteux qui pourrait faire partie du traitement standard du coup de chaleur dans le futur. »
Tandis que les mutations de RYR1 pourraient n’être responsables que d’un petit sous-groupe de cas de coup de chaleur dans la population générale, les chercheurs pensent que l’effet protecteur de l’Aicar pourrait peut-être s’appliquer de façon plus générale.
Le Dr Dirksen et son équipe projettent d’étudier l’efficacité de l’Aicar dans d’autres modèles de troubles induits par la chaleur et l’exercice.
Nature Medicine, 8 janvier 2012, Lanner et coll.
CCAM technique : des trous dans la raquette des revalorisations
Dr Patrick Gasser (Avenir Spé) : « Mon but n’est pas de m’opposer à mes collègues médecins généralistes »
Congrès de la SNFMI 2024 : la médecine interne à la loupe
La nouvelle convention médicale publiée au Journal officiel, le G à 30 euros le 22 décembre 2024