L’ADN tumoral devrait être comparé à l’ADN normal du patient

« De plus en plus, les hôpitaux commencent à séquencer l’ADN tumoral des patients cancéreux pour tenter de personnaliser le traitement. Cependant, beaucoup d’entre eux ne séquencent pas le tissu normal du patient, explique le Pr Victor Velculescu, oncologue a l’université médicale de Johns Hopkins (Baltimore, États-Unis). Dans les analyses tumorales, nous avons découvert que près de la moitié des patients ont des mutations (tumorales) dans des gènes exploitables qui sont en fait des mutations germinales (présentes dans les tissus normaux), et ces faux-positifs pourraient dès lors aboutir à un traitement inapproprié ». L’étude, publiée dans la revue « Science Translational Medicine », plaide donc pour le séquençage à la fois l’ADN tumoral et de l’ADN du tissu normal du patient (salive, sang, ou tissu adjacent a la tumeur).

Variants spécifiques

Chaque tumeur contient des variants héréditaires (germinaux) et des variants spécifiques de la tumeur (somatiques). Les thérapies ciblées visent les anomalies somatiques au sein d’oncogènes et de gènes tumeur-suppresseurs qui contribuent à la croissance maligne. Jones et coll. ont examiné si le séquençage du seul tissu tumoral suffit pour identifier de façon fiable les mutations associées au cancer.

Étudiant des échantillons appariés de tumeur et de tissu normal provenant de 815 patients souffrant de diverses localisations de cancer (15 localisations, incluant sein, cerveau, rein, estomac, poumon, pancréas, sang, et mélanome), ils ont identifié les altérations génétiques en recourant au séquençage de l’ensemble des exomes ou de 111 gènes ciblés.

Les résultats offrent de nouveaux éclairages. Ces tests permettent d’identifier une moyenne de 140 mutations somatiques par analyse d’exome, comparé à 4,3 mutations somatiques par analyse des 111 gènes ciblés.

Une fraction élevée des tumeurs (plus de 75 %) ont des anomalies somatiques dans des gènes « exploitables », c’est-à-dire associés a des thérapies ciblées connues ou évaluées en essais cliniques ; certains types de cancer, comme le cancer colorectal et le mélanome, tendent à avoir plus d’anomalies pouvant être ciblées.

Cibler et mieux comprendre

Près de 65 % des mutations somatiques identifiées par le seul séquençage tumoral (exome) sont en fait, après analyse comparative du tissu normal, des variants héréditaires normaux chez le patient qui ne sont pas liés au cancer et sont donc des faux positifs. Lorsque l’analyse se restreint aux gènes ciblés, 33 % des mutations somatiques identifiées par le seul séquençage tumoral sont des faux positifs, et ces faux positifs affectent 48 % des patients étudiés.

L’analyse génomique comparative du tissu normal permet non seulement de mieux sélectionner la thérapie personnalisée chez les patients cancéreux, mais elle peut aussi aider à mieux comprendre le cancer en identifiant des mutations germinales dans des gènes de prédisposition au cancer ; ces mutations ont été identifiées chez 3 % des patients jusque-là supposés avoir un cancer sporadique.