Dr Jekyll and Mr Hyde débusqués par des Français

LE RÉCEPTEUR TrkC qui appartient au groupe des récepteurs à la tyrosine kinase est généralement considéré comme un oncogène, soit un gène dont l’expression favorise la survenue de cancers. Or une équipe du Centre de lutte contre le cancer Léon-Bérard (Lyon) a fait une découverte intéressante : dans le cancer colorectal, TrkC possède, de manière surprenante, des propriétés de suppresseur de tumeur. Comment s’explique cette fonction paradoxale ?

L’implication des récepteurs Trk et de leurs ligands, les neurotrophines, dans plusieurs cancers a conduit à l’évaluation clinique d’inhibiteurs de Trk en thérapie anti-cancéreuse. Dans certains cancers toutefois (neuroblastome, médulloblastome), leur rôle est plus complexe. Ainsi l’expression des récepteurs TrkA et TrkC est associée, à l’inverse de celle de TrkB, avec un bon pronostic de ces tumeurs.

Ce comportement paradoxal des récepteurs Trk a été rapproché du fonctionnement des récepteurs à dépendance, qui possèdent des propriétés apoptotiques (anti-tumorales) lorsqu’ils sont privés de leurs ligands. À ce groupe de récepteurs, dont une quinzaine est déjà identifiée, tels DCC ou UNC5H, il faut donc aujourd’hui ajouter le TrkC comme le suggèrent les travaux lyonnais.

L’étude de 45 tumeurs.

Tout d’abord, une RT-PCR quantitative faite dans une série de 45 tumeurs objective une sous-expression de TrkC dans le cancer colorectal. L’équipe de Patrick Mehlen démontre ensuite que l’expression du récepteur est inhibée au travers d’une méthylation du promoteur du gène TrkC. Pour confirmer le rôle de suppression tumorale de TrkC, les Lyonnais ont étudié les effets de l’expression du récepteur TrkC dans des lignées HCT116 de cancer du côlon. Cette expression favorise la mort des cellules cancéreuses et elle est associée à une inhibition de la croissance tumorale in vivo.

En outre, cet effet est bien en relation avec une activité de récepteur à dépendance. L’action pro-apoptotique de TrkC, examinée après xénogreffe de cellules HCT116 sur la membrane chorio-allantoïde d’embryons de poulet, est confirmée quand le récepteur est dépourvu de son ligand (NT-3), et elle est annulée en présence de NT-3. Enfin les chercheurs lyonnais mettent en évidence qu’une mutation du gène TrkC découverte dans une forme sporadique de cancer colique est une mutation de perte de fonction pro-apoptotique, qui se distingue donc d’une autre catégorie de mutants TrkC avec gain de fonction oncogénique.

Patrick Mehlen et coll. Dependence receptor TrkC is a putative colon cancer tumor suppressor. Proc Natl Acad Sci USA (2013) Publié en ligne