Des mutations prédictives du pronostic

De notre correspondante

LES SYNDROMES myélodysplasiques (MDS) regroupent des affections clonales hétérogènes des cellules souches hématopoïétiques. Elles sont caractérisées par des cytopénies, une dysplasie d’une ou plusieurs lignées cellulaires myéloïdes, une hématopoïèse inefficace et un risque accru de leucémie aiguë myéloïde (LAM).

Quatre groupes à risque.

Le traitement dépend du pronostic qui est estimé en utilisant généralement l’index pronostique international (International Pronostic Scoring System ou IPSS). Cet index stratifie les patients en quatre groupes à risque, sur la base du nombre de cytopénies, du pourcentage de blastes dans la moelle osseuse et du caryotype. Cet outil pronostic est toutefois imparfait, laissant une hétérogénéité au sein de ces quatre groupes.

Une vaste étude, menée par Bejar (Brigham and Women’s Hospital, Boston) et coll., montre que l’inclusion de l’analyse des mutations pourrait améliorer la stratification clinique et pronostique des patients.

Les chercheurs ont utilisé une combinaison d’approches génomiques, dont les nouvelles techniques de séquençage et le génotypage par spectrométrie de masse, afin d’identifier les mutations dans les échantillons de ponctions de moelle osseuse de 439 patients atteints de SM.

Ils ont génotypé 953 mutations dans 111 gènes, puis ils ont recherché si elles sont associées à des variables cliniques telles que le nombre de cytopénies, la proportion de blastes et la survie. Plusieurs notions importantes émergent de l’étude.

Premièrement, les mutations somatiques sont fréquentes ; 51 % des patients présentent au moins une mutation, y compris la moitié des patients ayant un caryotype normal. Des mutations somatiques ont été identifiées dans 18 gènes, dont 2 (ETV6 et GNAS) pour la première fois dans ces affections.

Deuxièmement, certaines mutations ponctuelles somatiques sont associées a des caractéristiques cliniques et des pronostics spécifiques. Par exemple, des mutations dans les gènes encodant le facteur de transcription RUNX1 (Runt-related transcription factor 1), la protéine suppresseur de tumeur p53 (TP53) et l’homologue de l’oncogène viral RAS du neuroblastome (NRAS) sont associées à une thrombopénie sévère et un pourcentage accru de blastes dans la moelle osseuse.

Reclassifier le patient.

Dans une analyse multivariée, des mutations de 5 gènes (TP53, EZH2, ETV6, RUNX1, et ASXL1), présentes chez près d’un tiers des patients (31 %), conservent un pouvoir pronostique indépendant et prédisent une mauvaise survie globale. Ainsi, l’IPSS pourrait être amélioré en incluant une autre variable : la présence ou l’absence d’une mutation dans l’un de ces 5 gènes. Elle permettrait de reclassifier le patient dans un groupe à risque supérieur ; par exemple, les patients porteurs de mutations AISE ou ASXL1, qui sont pour la plupart classes dans un groupe à risque faible ou intermédiaire 1 selon l’index IPSS, pourraient nécessiter un traitement plus intense que celui prédit.

Troisièmement, la majorité des mutations dans ces syndromes prédisent une perte de fonction. « Il sera bientôt possible pour les cliniciens de détecter une gamme étendue de mutations ponctuelles dans le sang périphérique en utilisant des méthodes de génotypage sensibles, ce qui améliorera non seulement l’estimation du pronostic mais facilitera aussi le diagnostic, l’évaluation de la progression de la maladie et la surveillance de la réponse au traitement », ajoutent les auteurs.

« L’intégration de l’évaluation des mutations dans la classification diagnostique et les systèmes d’estimation du pronostic offre la possibilité de repartir divers syndromes myélodysplasiques en une série de maladies ayant des phénotypes cliniques, des pronostics et des réponses thérapeutiques prévisibles », concluent-ils.

New England Journal of Medicine, 29 juin 2011, Bejar et coll. p 2496 et 2545.