Comment le gène Shank3 muté engendre les troubles autistiques

« NOUS DISPOSONS MAINTENANT d’un modèle murin très robuste avec une cause génétique connue de comportements de type autistique, explique au " Quotidien " le Dr Guoping Feng (Massachusetts Institute of Technology, Cambridge). Ces résultats et le modèle murin nous permettent maintenant de savoir quelles sont les anomalies des circuits neuraux responsables de ces comportements anormaux, ce qui pourrait aboutir à de nouvelles stratégies et cibles pour développer un traitement. »

Environ 1 enfant sur 110 aux États-Unis présente un trouble du spectre autistique (TSA), caractérisé par : des anomalies des interactions sociales, des déficits de la communication et des centres d’intérêts ainsi que des comportements répétitifs ou restreints.

Ces troubles sont hautement héritables et de récentes études ont permis d’identifier un grand nombre de gènes candidats, dont bon nombre encodent des protéines synaptiques. La base neurobiologique et les circuits neuraux impliqués dans ces troubles du spectre autistique restent toutefois largement inconnus.

Les mutations du gène Shank3 sont fortement liées aux troubles du spectre autistique. Shank3 encode une protéine post-synaptique au niveau des synapses glutamatergiques. Toutefois, on ignore comment les mutations de Shank3 conduisent à l’autisme.

Déficit d’interaction sociale.

Afin d’en savoir plus, Peca et coll. ont étudié des souris porteuses de délétions de Shank3. Ils ont constaté que ces souris présentent non seulement des déficits d’interaction sociale, mais aussi des mouvements de toilette qui sont répétitifs au point de provoquer des lésions.

De plus, des analyses électrophysiologiques et biochimiques chez les souris Shank3 mutantes ont dévoilé des défauts au niveau des synapses du striatum, structure impliquée dans l’activité motrice, la prise de décision et les aspects émotionnels du comportement, ainsi que dans les circuits corticostriés.

Cette étude démontre donc le rôle crucial joué par la protéine Shank3 dans le développement normal de la connectivité neuronale. Elle établit aussi un lien de cause à effet entre la perturbation du gène Shank3 et la survenue des comportements autistiques chez la souris.

En 2007, Feng et coll. avaient montré chez la souris que SAPAP3, autre protéine post-synaptique présente dans le striatum, peut causer lorsqu’elle est mutée un comportement de type trouble obsessonnel-compulsif.

« Cliniquement, les mutations du gène Shank3 sont fortement liées à l’autisme. Toutefois, les mécanismes sous-jacents par lesquels les mutations de Shank3 conduisent à l’autisme ne sont pas connus. Nous avons maintenant un modèle murin très solide reposant sur une cause génétique connue de comportements de type autistiques », explique au « Quotidien » le Dr Guoping Feng (Massachusetts Institute of Technology, Cambridge).

Même si seulement un petit pourcentage de patients autistes portent une mutation de Shank3, le Dr Feng pense que de nombreux autres cas pourraient être causés par des perturbations d’autres protéines synaptiques. Il cherche maintenant à savoir, en collaboration avec des chercheurs de l’Insitut Broad, si des mutations dans d’autres gènes synaptiques sont associées à l’autisme chez les patients.

Si tel était le cas, il devrait être possible de développer des traitements visant à restaurer la fonction synaptique, indépendamment de la protéine synaptique défectueuse chez le patient.

Nature 20 mars 2011, Peca et coll., DOI: 10.1038/nature09965