De notre correspondante
DES ÉTUDES de liaison génétique ont permis d'identifier des gènes mutés responsables de rares formes héréditaires de parkinsonisme : SNCA (encodant l'alpha-synucléine) et LRRK2 responsables de formes autosomiques dominantes, PARK2 (encodant la parkine), PINK1, PARK7 (encodant DJ-1) et ATP13A2 responsables de formes autosomiques récessives.
Cependant la forme commune de la maladie de Parkinson (sporadique) est multifactorielle causée par une interaction entre plusieurs facteurs de susceptibilité génétique et environnementaux. Les études génomiques d'association ont encore peu contribué à la découverte des facteurs de risque génétique pour cette affection, probablement parce qu'elles n'étaient pas suffisamment vastes. Des avancées sont rapportées par deux grandes études d'association génomique (GWAS).
Sur le chromosome 1q32.
Satake (Université de Kobe, Japon) et coll. ont conduit une étude d'association génomique et 2 études de réplication, portant sur environ 2 000 patients et 18 000 témoins, tous japonais. Ils ont génotypé plus de 435 000 variations génétiques communes (SNP) chez ces patients et des témoins, afin d'identifier lesquelles sont associées à la maladie. Leur analyse a permis d'identifier un nouveau locus de susceptibilité sur le chromosome 1q32, qui a été nommé PARK16, et le gène BST1 (chr. 4p15) a été identifié comme un second locus de susceptibilité. De fortes associations ont aussi été détectées avec les gènes SNCA (chr. 4q22) et LRRK2 (chr. 12q12), tous deux déjà impliqués dans les formes dominantes.
Simon-Sanchez et coll. ont réalisé une étude d'association génomique, analysant plus de 460 000 variants SNP chez environ 1 700 patients et 4 000 témoins (américains ou allemands, d'origine européenne). Puis, les variants SNP (n = 384) montrant la plus forte association dans cette première phase, ont été examinés dans une étude de réplication auprès d'une cohorte indépendante de 3 300 cas et plus de 4 500 témoins (américains, allemands ou britanniques, d'origine européenne). Cette analyse établit deux associations avec les loci SNCA et MAPT. De plus, après échange des résultats avec l'équipe japonaise, Simon-Sanchez et coll. ont répliqué l'effet du nouveau locus PARK16 détecté dans la cohorte japonaise. Ils ont confirmé qu'une variation commune au voisinage de LRRK2 majore le risque de maladie de Parkinson.
« Ces résultats démontrent un rôle sans équivoque pour des variants génétiques communs dans l'étiologie de la maladie de Parkinson typique, concluent les chercheurs. Ils suggèrent une hétérogénéité génétique spécifique de population dans cette maladie. » Ainsi, l'association avec MAPT, détectée dans la cohorte d'origine européenne, n'est pas répliquée dans la cohorte japonaise et l'association avec BST1, de la cohorte japonaise, n'est pas répliquée dans l’Européenne.
En revanche, PARK16, SNCA et LRRK2 sont des loci à risque dans les deux populations européennes et japonaises. Le locus PARK16 héberge 5 gènes, dont 3 sont des gènes candidats : SLC41A1 (un transporteur de magnésium), RAB7L1 (une petite protéine fixant GTP régulant les voies d'exo- et endocytose) et NUCKS1 (une protéine nucléaire contenant plusieurs sites pour des kinases).
D'autres maladies neurodégénératives.
Il est intéressant de noter que 2 des 5 loci à risque de maladie de Parkinson sont des facteurs de risque d'autres maladies neurodégénératives : SNCA (encodant l'alpha-synucléine) est lié au syndrome de Shy-Drager, MAPT est lié à la dégénérescence ganglionnaire corticobasale (DGC) et à la paralysie paranucléaire progressive (PNP).
La poursuite des études d'association génomique dans la maladie de Parkinson devrait révéler d'autres loci à risque communs, ce qui devrait améliorer la compréhension de la maladie et, à terme, son traitement.
« Ce travail montre clairement qu'il existe des changements génétiques fréquents dans la population générale. Ils agissent comme des facteurs de risque pour la maladie de Parkinson », explique au « Quotidien » le Dr Andrew Singleton (National Institute on Aging, NIH, États-Unis). « Il met en cause en particulier les gènes de l'alpha-synucleine (SNCA) et de tau (MAPT), qui encodent 2 protéines trouvées abondamment dans le cerveau des patients atteints de maladie de Parkinson ou d'Alzheimer. Ce qui nous apprend que ces protéines jouent un rôle crucial dans le processus biologique qui conduit à la maladie de Parkinson ».
Nature Genetics, 15 novembre 2009, DOI : 10.1038/ng.485, DOI : 10.1038/ng.487.
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