LE SYNDROME d’Ehlers-Danlos désigne un groupe de maladies qui concernent le tissu conjonctif, transmises génétiquement. On a identifié des mutations hétérogènes du gène collagène 3A1 (COL3A1) à l’origine de certains cas. La forme vasculaire est la plus sévère en raison de ses complications causées par la fragilité du tissu conjonctif : dissection vasculaire et/ou rupture d’organes creux (utérus, intestin).
La longévité moyenne est de 40-50 ans, la première complication survenant généralement dès l’âge de 20 ans ; 90 % des patients ont un événement majeur avant 40 ans. Aucun traitement préventif des complications n’a encore été validé. « Nous avons découvert que les patients ayant un syndrome vasculaire d’Ehlers-Danlos ont une réduction de l’épaisseur intima-media, qui s’associe à un stress mécanique accru s’exerçant sur des tissus excessivement fragiles », expliquent Kim-Thanh Ong, Pierre Boutouyrie et coll., un groupe de chercheurs français associés à une équipe Belge, qui publient l’essai dans « The Lancet ».
« Le phénotype artériel peut expliquer le risque de dissection artérielle ou la rupture », poursuivent-ils. « Il nous conduit à proposer un traitement par céliprolol, un bêta-bloquant cardiosélectif avec des propriétés bêta-2 agonistes vasodilatatrices (propriétés utilisées pour traiter l’hypertension). »
Dans l’essai, ont été inclus 53 patients chez qui un diagnostic clinique de syndrome vasculaire d’Elhers-Danlos a été posé. Trente-trois patients étaient positifs pour une mutation du gène COL3A1. Ils ont été assignés à un traitement par céliprolol (n = 25) pendant cinq ans ou à une absence de traitement (n = 28). Le céliprolol a été donné à doses croissantes par paliers de 100 mg tous les six mois jusqu’à une dose maximum de 400 mg deux fois par jour.
Arrêt pour cause de bénéfice.
L’objectif principal est représenté par les événements de rupture artérielle : rupture ou dissection, fatale ou non fatale. La durée moyenne de suivi est de 47 mois. L’étude a été arrêtée prématurément au vu du bénéfice thérapeutique. L’analyse du critère principal montre la survenue en moyenne de 5 événements (20 %) dans le groupe céliprolol et de 14 (50 %) dans le groupe témoin, soit un risque relatif de 0,36 (p = 0,040).
« Le céliprolol a divisé l’incidence de la rupture artérielle ou de la dissection par un facteur 3 pendant le suivi moyen de 47 mois. Cet effet significatif a été obtenu sans réduction des variables hémodynamiques, telles que le rythme cardiaque, la PAS et la PAD. » Les auteurs avaient postulé initialement que le céliprolol réduirait la pression artérielle centrale et de ce fait les contraintes mécaniques sur les fibres collagènes dans la paroi artérielle, d’où une prévention de la dissection et de la rupture.
Mais les résultats de l’étude invitent à trouver un mécanisme d’action différent. Il est possible que le céliprolol agisse sur des voies moléculaires dans la paroi artérielle indépendantes du stress hémodynamique.
De l’étude du syndrome de Marfan, on a appris que les mutations de gènes qui rompent l’architecture de la matrice extracellulaire peuvent activer le TGFbêta et les voies de signalisations subséquentes. Les auteurs, tout comme le commentateur de l’étude, appellent à des recherches sur le rôle de la signalisation TGFbêta dans la formation des anévrysmes dans le syndrome d’Ehlers-Danlos. Et sur l’effet du céliprolol à cet égard.
Enfin, l’effet du céliprolol a été identique quel que soit le génotype, c’est-à-dire autant chez les patients ayant une mutation COL3A1 que chez les autres. Le traitement a été bien toléré, avec un seul arrêt en raison d’une fatigue excessive chez deux patients.
The Lancet, 7 septembre 2010, étude de Kim-Thanh Ong et coll. et éditorial de Benjamin Brooke.
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