UN CANCER résulte de mutations génétiques et d’altérations épigénétiques, responsables d’une régulation anormale de l’expression des gènes, qui, contrairement aux premières, sont réversibles, ce qui ouvre tout un nouveau champ de recherches thérapeutiques. Deux des principales altérations épigénétiques associées au cancer sont la méthylation de l’ADN et la désacétylation d’histones, qui inhibent l’expression des gènes suppresseurs de tumeurs. Des études antérieures, précliniques, avaient suggéré qu’une thérapie épigénétique associant un inhibiteur de la méthylation de l’ADN, l’azacitidine, et un inhibiteur de la désacétylation d’histones, l’entinostat, était capable de réactiver l’expression des gènes suppresseurs de tumeurs. Les cellules cancéreuses ne sont pas tuées, mais sont reprogrammées pour retrouver un comportement proche de celui des cellules normales et ne plus se multiplier de façon incontrôlée. Des résultats encourageants avaient déjà été obtenus chez des patients présentant une leucémie, et une étude ouverte de phase I-II (1) donne pour la première fois des résultats prometteurs dans une tumeur solide. Dans cet essai, sans groupe témoin, 45 patients souffrant d’un cancer pulmonaire non à petites cellules au stade métastasé, et progressant malgré des chimiothérapies standards, ont reçu la thérapie épigénétique : 40 mg/m2 d’azacitidine en injection sous-cutanée pendant 9 jours et 7 mg d’entinostat sur deux jours,
tous les mois.
Amélioraiotn de la survie.
La survie moyenne a été de 6,4 mois, soit nettement plus que la survie attendue (4 mois). Une patiente a présenté une réponse complète, mais est décédée après trois ans d’un autre cancer pulmonaire (différent d’un point de vue moléculaire). Une autre réponse impressionnante a été observée chez un patient toujours en vie deux ans et demi après le traitement, avec réduction de la tumeur pulmonaire et disparition des métastases hépatiques.
La survie prolongée a permis à 19 patients de recevoir, après la thérapie épigénétique, une chimiothérapie cytotoxique. Une réponse objective majeure a été rapportée dans 4 cas, dont 1 patient encore en vie quatre ans après. Ce qui pour les investigateurs suggère que la thérapie épigénétique pourrait avoir un effet retardé ou rendre les cellules plus vulnérables à une chimiothérapie ultérieure.
Parallèlement, les résultats de l’analyse de la méthylation de 4 gènes (CDKN2A, CDH13, APC et RASSF1A), reconnue comme un marqueur de mauvais pronostic, suggère qu’il pourrait à terme être possible d’utiliser des biomarqueurs sanguins pour identifier les patients les plus à même de bénéficier de cette approche thérapeutique.
La même équipe a débuté une étude évaluant cette thérapie épigénétique chez des patients ayant un cancer du poumon au stade I réséqué, dans l’espoir d’une amélioration de la survie sans récidive.
(1) Juergens et coll. Cancer Discovery, décembre 2011.
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