DE NOTRE CORRESPONDANT
IL EXISTE une perte d’expression d’au moins un allèle du gène suppresseur de tumeur PTEN dans 70 % des cancers primitifs de la prostate, et une inactivation complète de ce gène dans les cancers invasifs. PTEN agit au travers d’une régulation négative de la voie de signalisation PI3K/AKT en causant un arrêt de la croissance cellulaire (Pten-loss Induced Cellular Senescence, PICS) dépendant de p53. Mais d’autres mutations (sur la voie PI3K/AKT ou sur d’autres cascades biologiques) semblent nécessaires, en association avec la mutation PTEN, à la progression tumorale.
L’équipe de Hing Y Leung s’est intéressée à l’HER2, un membre de la famille ErbB des récepteurs tyrosine kinases (RTK), fréquemment muté dans les cancers du sein et de la prostate et surexprimé dans un CaP sur cinq. Ils ont observé, dans une cohorte de 226 patients avec un CaP, une régulation positive de l’expression de HER2 et HER3 (à tous les grades de Gleason). Mais ils notent aussi que, chez les malades atteints de tumeurs à expression PTEN basse (n=59), la surexpression HER2 (cytoplasmique ou membranaire) est associée à une réduction marquée de la survie.
La rapidité de la porresin tumorale.
Pour explorer les implications fonctionnelles de cette observation, les auteurs ont utilisé un modèle murin, avec trois groupes de souris : des souris avec une faible surexpression de Her2 et PTEN non altéré (n = 14), des souris contrôles à gène PTEN muté (n = 39) et des souris à double mutation Her2 et PTEN (n = 32). La progression tumorale était beaucoup plus rapide dans ce dernier groupe que dans le groupe contrôle, et les tumeurs de taille plus importante. Il est par ailleurs intéressant de noter une régulation négative marquée de deux marqueurs de la sénescence et de l’arrêt de la croissance chez les souris à double mutation, par rapport aux animaux contrôles.
Ce qui a conduit les auteurs à supposer que l’action de renforcement de l’effet de la perte d’allèle PTEN par la surexpression de la Her2 s’opérait en contrant le processus de PICS (soit d’arrêt de la croissance tumorale). Comme ce mécanisme se fait vraisemblablement au travers d’une activation mTOR-dépendante de p53, l’existence d’une réduction de l’activation de p53 chez les souris à double mutation, par rapport aux animaux à simple mutation PTEN, vaut d’être notée. Il se pourrait que l’activation de HER2/HER3 induise une activation de la voie de signalisation PI3K/AKT par inhibition de PTEN (via une phosphorylation). En outre, le traitement des souris par un inhibiteur de MEK1/2 restaure le processus de PICS.
Ces travaux suggèrent donc l’existence d’une coopération entre la surexpression de HER2 et la perte d’allèle PTEN, qui concourent ensemble à contrer l’arrêt de la croissance tumorale et, ainsi, à renforcer l’agressivité du cancer prostatique. L’haploinsuffisance (défaut d’une copie du gène) PTEN contribue au déclenchement du cancer de la prostate, mais la perte de l’autre allèle PTEN ne se produit que plus tard dans la progression de la tumeur, lors de la dérégulation d’autres voies de signalisation. L’activation de la signalisation HER2 pourrait être l’une de ces voies. Il est intéressant de noter que les inhibiteurs de MEK1/2 s’opposent à cette action « synergique » entre les deux facteurs. La stratification des patients en fonction de leur statut PTEN et HER2 pourrait donc être utile pour prédire la réactivité des malades à l’inhibition MEK/ERK.
I Ahmad, HY Leung et coll. HER2 overcomes PTEN (loss)-induced senescence to cause aggressive prostate cancer. Proc Natl Acad Sci USA (2011) Publié en ligne
CCAM technique : des trous dans la raquette des revalorisations
Dr Patrick Gasser (Avenir Spé) : « Mon but n’est pas de m’opposer à mes collègues médecins généralistes »
Congrès de la SNFMI 2024 : la médecine interne à la loupe
La nouvelle convention médicale publiée au Journal officiel, le G à 30 euros le 22 décembre 2024