UNE PHRASE suffit aux auteurs du travail paru dans le « Lancet Neurology » pour en suggérer la portée. « Cette étude est le premier essai réussi de thérapie génique, randomisé, en double aveugle dans un trouble neurologique. Il justifie la poursuite du développement du vecteur AAV2-GAD dans le traitement de la maladie de Parkinson. »
À mesure que l’affection progresse, le traitement médicamenteux peut perdre en efficacité. Une autre approche thérapeutique, depuis plusieurs années, est la stimulation cérébrale profonde des voies dopaminergiques nigro-striées. La voie de la thérapie génique, in vivo, est plus récente. Elle s’est montrée efficace sur des modèles animaux, ainsi que dans des essais cliniques en ouvert. Mais Peter A. LeWitt et coll. expliquent que l’efficacité de la thérapie génique devait être confirmée au cours d’un essai en double aveugle, contrôlé par une intervention placebo.
Restaurer la production de GABA.
Avant d’aller plus loin dans la description de l’essai clinique, quelques précisions sur la thérapeutique elle-même. Le gène de la décarboxylase de l’acide glutamique, GAD, est introduit de façon bilatérale dans le noyau subthalamique. Son vecteur est le virus associé à l’adénovirus 2 (AAV2), d’où la terminologie vecteur AAV2-GAD. L’objectif est de restaurer la production du neurotransmetteur GABA, dépendante et limitée par celle de l’enzyme GAD. L’activité des efférences GABA vers le noyau sub-thalamique et de ses cibles dans le ganglion basal est touchée au cours du Parkinson. Activer cette transmission GABA devrait améliorer la symptomatologie des patients. C’est l’objectif du travail américain.
L’équipe a enrôlé 66 patients de 30 à 75 ans, échappant à la dopathérapie et sevrés de traitement pendant 24 heures. Tous avaient un score d’au moins 25 sur le score UPDRS de la maladie de Parkinson. Le caractère idiopathique de l’affection était confirmé grâce à une imagerie à émission de positons (PET scan).
L’essai de phase II a été mis en place dans 7 centres américains entre novembre 2008 et mai 2010. L’évaluation a été faite à six mois et jugée sur la modification du score UPDRS. Ont été exclus les patients chez qui l’injection intracérébrale avait échoué, n’était pas bilatérale, ou chez qui le cathéter n’était pas en place.
C’est ainsi que 23 patients ont subi une chirurgie factice et 22 ont reçu le vecteur AAV2-GAD. Parmi eux, 21 et 16 sujets, respectivement, ont été inclus dans l’analyse finale. Elle montre, sur le score UPDRS, une baisse de 8,1 points après thérapie génique et de 4,7 points dans l’autre groupe. Le score moteur s’est amélioré, respectivement, de 23,1 % contre 12,7 %.
La tolérance a été remarquable, puisque la seule complication sévère enregistrée est indépendante de la chirurgie. Dans l’ensemble il s’est agi de céphalées et de nausées mineures à modérées. Des IRM réalisées chez tous les patients traités n’ont mis en évidence aucune lésion du noyau subthalamique.
Les auteurs admettent pourtant n’avoir pas rencontré de succès sur certains critères. Selon eux, ceci peut indiquer soit, effectivement, une absence d’effet thérapeutique, soit une puissance insuffisante de l’essai clinique.
Si Michael Hutchinson (New York), dans un éditorial, reconnaît la valeur du travail, il ne manque pas de se poser quelques questions. Quelle sera la durée de l’efficacité de la thérapie génique ? L’activité thérapeutique va-t-elle aller croissant sur le long terme ? Cette technique offre-t-elle des avantages par rapport à la stimulation cérébrale profonde qui procure une amélioration clinique au moins doublée ? Il ajoute que le travail de ses collègues recèle une conclusion cachée : l’amélioration de 12,7 % dans le groupe placebo est insuffisante pour expliquer les bons résultats des autres essais de thérapie génique réalisés sans groupe placebo et que l’on considère donc comme moins fiables.
Lancet Neurology, édition en ligne du 17 mars. doi:10.1016/S1474-4422(11)70039-4 et 70041-2 (éditorial).
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