Les récepteurs PPAR (peroxisome proliferator-activated receptor) modulent la transcription génétique au trers de leur liaison à des sites consensus d’ADN, et leurs agonistes intéressent de plus en plus les chercheurs en raison de leurs propriétés potentielles de régulateurs de l’homéostasie lipidique ou glucosée, mais aussi de leur activité inhibitrice des cytokines. Il n’existe pas, à l’heure actuelle, de traitement spécifique de la fibrose hépatique, en dehors de la levée du facteur causal (alcool, hépatites...) Dans la recherche d’un agent anti-fibrotique, les agonistes du PPAR delta émergent comme des molécules prometteuses.
Des chercheurs de La Jolla (Californie, États-Unis) ont testé l’administration, par gavage oral, du KD3010 à des souris chez qui étaient induites (par injections répétées de CCl4) des lésions hépatotoxiques. La mesure des dépôts de collagène fibrillaire en coloration rouge Sirius montre que la fibrose hépatique est réduite dans le groupe KD3010, par rapport aux souris placebo ou même à celles traitées par le GW501516, un agoniste PPAR delta de référence. Ces résultats sont confirmés dans un second modèle expérimental (fibrose hépatique créée par le BDL, un agent cholestatique), avec une incidence sur le taux de survie. L’activateur du récepteur PPAR delta protège donc contre la fibrose hépatotoxique et cholestatique.
La cible : les hépatocytes
Quelles sont les cellules cibles de cette activité antifibrotique ? La protéine PPAR delta est exprimée dans le noyau des cellules de Kupffer (soit les macrophages hépatiques), mais les auteurs montrent que le KD3010 active l’expression des gènes ADFP, PDK4 et Angptl4 quel que soit l’état de polarisation (M1 ou M2) de ces macrophages. S’il n’affecte pas l’état de polarisation des cellules de Kupffer, le KD3010 active, en revanche, l’enzyme cytochrome P450 (à l’inverse du GW501516) et protège les hépatocytes contre l’effet toxique des dérivés réactifs de l’oxygène.
La cible de l’action antifibrotique du KD3010, supérieure à celle d’un agoniste du PPAR delta de référence (GW501516), semble donc être, pour l’essentiel, les hépatocytes, ce qui pourrait expliquer son mécanisme d’action particulier, différent des autres agonistes du PPAR delta. L’existence d’un effet cytoprotecteur sans, pour autant, que soit favorisée l’activation de la cytokine profibrogénique, confère à cette molécule un profil particulier prometteur dans le traitement de la fibrose hépatique. Ce qui ouvre la voie à des essais cliniques.
Schnabl B. et coll. Protection from liver fibrosis by a PPAR delta agonist. Proc Natl Acad Sci USA (2012) Publié en ligne.
Les récepteurs PPAR (peroxisome proliferator-activated receptor) modulent la transcription génétique au trers de leur liaison à des sites consensus d’ADN, et leurs agonistes intéressent de plus en plus les chercheurs en raison de leurs propriétés potentielles de régulateurs de l’homéostasie lipidique ou glucosée, mais aussi de leur activité inhibitrice des cytokines. Il n’existe pas, à l’heure actuelle, de traitement spécifique de la fibrose hépatique, en dehors de la levée du facteur causal (alcool, hépatites...) Dans la recherche d’un agent anti-fibrotique, les agonistes du PPAR delta émergent comme des molécules prometteuses.
Des chercheurs de La Jolla (Californie, États-Unis) ont testé l’administration, par gavage oral, du KD3010 à des souris chez qui étaient induites (par injections répétées de CCl4) des lésions hépatotoxiques. La mesure des dépôts de collagène fibrillaire en coloration rouge Sirius montre que la fibrose hépatique est réduite dans le groupe KD3010, par rapport aux souris placebo ou même à celles traitées par le GW501516, un agoniste PPAR delta de référence. Ces résultats sont confirmés dans un second modèle expérimental (fibrose hépatique créée par le BDL, un agent cholestatique), avec une incidence sur le taux de survie. L’activateur du récepteur PPAR delta protège donc contre la fibrose hépatotoxique et cholestatique.
La cible : les hépatocytes
Quelles sont les cellules cibles de cette activité antifibrotique ? La protéine PPAR delta est exprimée dans le noyau des cellules de Kupffer (soit les macrophages hépatiques), mais les auteurs montrent que le KD3010 active l’expression des gènes ADFP, PDK4 et Angptl4 quel que soit l’état de polarisation (M1 ou M2) de ces macrophages. S’il n’affecte pas l’état de polarisation des cellules de Kupffer, le KD3010 active, en revanche, l’enzyme cytochrome P450 (à l’inverse du GW501516) et protège les hépatocytes contre l’effet toxique des dérivés réactifs de l’oxygène.
La cible de l’action antifibrotique du KD3010, supérieure à celle d’un agoniste du PPAR delta de référence (GW501516), semble donc être, pour l’essentiel, les hépatocytes, ce qui pourrait expliquer son mécanisme d’action particulier, différent des autres agonistes du PPAR delta. L’existence d’un effet cytoprotecteur sans, pour autant, que soit favorisée l’activation de la cytokine profibrogénique, confère à cette molécule un profil particulier prometteur dans le traitement de la fibrose hépatique. Ce qui ouvre la voie à des essais cliniques.
Schnabl B. et coll. Protection from liver fibrosis by a PPAR delta agonist. Proc Natl Acad Sci USA (2012) Publié en ligne.
CCAM technique : des trous dans la raquette des revalorisations
Dr Patrick Gasser (Avenir Spé) : « Mon but n’est pas de m’opposer à mes collègues médecins généralistes »
Congrès de la SNFMI 2024 : la médecine interne à la loupe
La nouvelle convention médicale publiée au Journal officiel, le G à 30 euros le 22 décembre 2024