Le laboratoire Genkyotex a présenté, le 12 avril, les résultats intermédiaires de l'étude de phase 2 sur un anti-fibrosant dans la cholangite biliaire primitive (CBP), lors de la session plénière d'ouverture du Congrès international sur le foie (ILC). Nommé GKT831, il s'agit d'un inhibiteur de NOX 1 et 4 dont l'activité doit prévenir l'inflammation et la fibrose. En cas de mise sur le marché, il s'agira du premier médicament antifibrosant indiqué dans les pathologies hépatiques, laissant ainsi entrevoir des applications dans d'autres pathologies telles que la stéatose hépatique non alcoolique.
La cholangite biliaire primitive est une maladie auto-immune, touchant très majoritairement les femmes, qui se caractérise par une destruction progressive des canaux biliaires. Il en découle une accumulation d'acides biliaires dans le foie, une destruction des voies biliaires et un état inflammatoire chronique. À terme, la fibrose se constitue évoluant vers un état de fibrose avancé et une cirrhose.
Le traitement standard est l'acide ursodésoxycholique (AUDC), mais « seulement 60 à 70 % des patients sont répondeurs », note Philippe Wiesel, directeur médical chez Genkyotex, le laboratoire à l'origine du développement de GKT831. Depuis début 2017, il existe également un traitement de seconde ligne : Ocaliva (acide obéticholique). Le diagnostic de la cholangite primaire du foie est basé sur des critères précis dont une élévation des taux sanguins de phosphatases alcalines (PAL) ou de gamma glutamyl transpeptidase (GGT) au-delà de 1,5 fois la limite supérieure de la normale. On considère par ailleurs qu'un patient répond au traitement quand ces taux de PAL retombent en dessous de cette valeur.
Au cours de l'étude, les investigateurs ont recruté 111 patients non répondeurs à l'AUDC, présentant des lésions histologiques des voies biliaires. Ces patients ont été répartis entre 3 bras : un bras sous AUDC plus placebo, un autre sous AUDC plus GKT831 400mg une prise par jour, et un dernier bras sous AUDC plus GKT831 400mg en 2 prises par jour. La durée de traitement de 24 semaines « est un peu trop courte pour espérer voir un effet significatif sur la régression de la fibrose, explique Philippe Wiesel, mais nous pouvons déjà observer un effet sur les taux de gamma glutamyl transpeptidase ».
Selon les résultats détaillés en présentation orale le taux de GGT était diminué de 7 % chez les patients du groupe placebo, 12 % des patients du groupe GKT831 400 mg et 23 % chez les patients du groupe GKT831 400 mg 2 fois par jour. Dans le sous-groupe des patients ayant des taux de GGT plus de 2,5 fois supérieure à la limite haute, la réduction était même de 29 %, ce qui suggère une efficacité du traitement, même en cas de pathologie avancée.
Résultats définitifs au printemps
« Il s'agit de résultats intérimaires, précise Philippe Wiesel, mais tous les patients de l'étude ont terminé leur période de traitement de 24 semaines. Les résultats définitifs devraient être publiés au cours du printemps. Nous aurons alors des données sur le gain en termes de qualité vie et notamment la baisse du prurit. »
Une étude de phase 3, sur 250 patients, est déjà prévue et le laboratoire envisage déjà d'autres indications : la fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) et la stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD). « Aux États-Unis, les instituts nationaux de la santé (NIH) nous ont alloué 1,8 million de dollars pour évaluer le GKT831 dans la FPI, précise Philippe Wiesel. Dans la NAFLD, l'évaluation sera plus complexe avec des périodes de traitement de 12 à 18 mois avec un plus grand nombre de patients. Pour traiter la NAFLD, il faut agir simultanément sur la stéatose, la fibrose et l'inflammation. GKT831 devra sans doute être évalué en association avec d'autres molécules pour atteindre les objectifs souhaités. »
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