LES GÈNES humains impliqués dans la régulation de la croissance sont nombreux (1). Plusieurs d’entre eux ont été mis en cause dans des déficits en hormone de croissance. Il s’agit notamment des gènes de la sécrétion hypophysaire, du récepteur hypothalamique de la GHRH (growth hormone releasing hormone) ou de facteurs de transcription hypophysaires. Toutefois, un déficit de sécrétion en hormone de croissance est rare et ne rend compte que de 20 % des causes de petite taille (2).
Un diagnostic suspecté cliniquement.
Le diagnostic doit être suspecté cliniquement « peu après la naissance ou de façon retardée, après avoir éliminé l’ensemble des causes, en particulier tumorales, pouvant être à l’origine d’un hypopituitarisme » . Les critères diagnostiques en faveur d’une mutation d’un facteur de transcription spécifique sont cliniques, hormonaux et morphologiques.
En période néonatale, le déficit hormonal doit être évoqué en cas d’hypoglycémies néonatales, d’ictère persistant, de cryptorchidie ou de micropénis. Dans ce cas, l’exploration endocrinienne doit être mise en œuvre au plus vite. En cas de constatation d’un déficit hormonal, ce dernier peut être isolé et ne concerner que l’hormone de croissance, mais il peut également s’agir d’un déficit hypophysaire multiple.
En première intention, il est essentiel d’éliminer un processus tumoral par une imagerie par résonance magnétique nucléaire. Si l’IRM est normale et en l’absence de signe clinique, l’anomalie génétique peut concerner l’hormone de croissance elle-même, mais aussi son récepteur hypophysaire.
Les causes géniques responsables de déficits hypophysaires multiples comprenant un déficit en GH correspondent à des anomalies d’expression de facteurs de transcription impliqués dans la formation de l’antéhypophyse. Ces facteurs peuvent avoir un rôle dans l’ontogenèse d’autres organes, l’anomalie de leur expression produisant un syndrome polymalformatif.
Une vigilance prolongée.
La recherche d’une cause génétique doit également être mise en œuvre en cas d’antécédents familiaux d’hypopituitarisme, mais aussi de consanguinité, de malformations extracérébrales, cérébrales ou hypophysaires. Lorsque le déficit hypophysaire est isolé, les anomalies géniques affectent principalement les gènes impliqués dans l’axe hypothalamo-hypophysaire somatotrope : gène codant pour la GH, gène codant pour le récepteur du GHRH, gène codant pour le récepteur de la ghréline. Si une telle recherche est négative, il est nécessaire que le pédiatre clinicien reste sur le qui-vive, pour dépister l’apparition d’autres déficits hypophysaires, notamment un retard pubertaire. Cela est particulièrement vrai en cas de constatation d’une cryptorchidie ou d’un micropénis en période néonatale.
Un déficit somatotrope a été rapporté dans toutes les mutations de PROP1 publiées, première cause identifiée d’hypopituitarisme congénital. Ces mutations sont de transmission récessive autosomique, le plus souvent dans un contexte familial, les parents, hétérozygotes, étant asymptomatiques. Le phénotype hypophysaire classique associe un déficit lactotrope, thyréotrope et gonadotrope.
Des anomalies de la tige pituitaire, des corps calleux ou de la gyration cérébrale fœtale, mais aussi des malformations extracérébrales comme une hypoplasie dentaire, une fente labio-palatine, une cardiopathie congénitale ou une anomalie des organes génitaux externes telle une cryptorchidie, doivent faire rechercher une cause génétique qui agit sur les organes en cause.
Une cause génétique peut enfin être trouvée dans certains cas particuliers d’anomalies détectées précocement. Ainsi en est-il du syndrome de Kallmann, une maladie génétique du développement embryonnaire caractérisée par l’association d’un hypogonadisme hypogonadotrophique par déficit en gonadolibérine et d’une anosmie ou d’une hyposmie. Ses principales manifestations cliniques sont un micropénis et une cryptorchidie chez le jeune garçon, une absence de puberté spontanée et un déficit partiel ou complet de perception des odeurs dans les deux sexes.
Certians gènes impliqués dans le syndrome de Kallmann viennent de l’être également dans des déficits hypophysaires multiples avec interruption de tige pituitaire. Ces découvertes imposent au clinicien d’être vigilant devant l’apparition de nouveaux déficits hypophysaires tout au long de la vie du patient.
D’après un entretien avec le Dr Rachel Reynaud, service de pédiatrie multidisciplinaire, hôpital de la Timone enfant, Marseille, Centre de référence des maladies rares d’origine hypophysaire DEFHY (www.ap-hm.fr/defhy), Université de la Méditerranée Aix- Marseille-II, CRN2M, CNRS, UMR 6231, Marseille.
(1) Castinetti F, Reynaud R, Saveanu A, et al. Déficit hypophysaire combiné multiple : aspects cliniques et génétiques. Ann Endocrinol (Paris). 2008;69(1):7–17.
(2) Reynaud R, Castinetti F, Galon-Faure N, et al. Quelles causes génétiques rechercher en présence d’un déficit en hormone de croissance ? Arch Pediatr. 2011;18(6):696–706.
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