Les prémices d’un diagnostic phénotypique

UNE ANALYSE de corrélation génotype-phénotype, la plus grande à ce jour, dans l’hyperplasie congénitale des surrénales (HCS), conduite avec la participation de près de 5000 familles à risque de HCS, visait à établir les bases d’un diagnostic prédictif. L’objectif est partiellement rempli : cette étude internationale conclut à une bonne corrélation dans un peu moins d’un cas sur deux. Par contre, le degré de sévérité peut être assez bien prédit, du moins dans la forme syndrome de perte de sel et la forme non classique de la maladie. Les données colligées faciliteront le conseil génétique, en particulier quand deux parents hétérozygotes veulent connaître la probabilité d’avoir un enfant atteint d’une forme particulière de HCS.

Les différentes formes.

La CAH, secondaire dans plus de 95% des cas à un déficit en 21 hydroxylase lié à des mutations (9 connues à ce jour) du gène CYP21A2 sur le chromosome 6, se présente sous deux formes classiques à début néonatal - le syndrome de perte de sel (SW) et la simple virilisation (SV) - et une forme non classique (NC) à début plus tardif. Le SW met en jeu le pronostic vital dans les premières semaines de vie, tandis que la forme NC comporte uniquement des signes de virilisation à la puberté. L’Adrenal Steroid Disorders Program in New York possède la plus grande cohorte de patients CAH, ayant réalisé au total 8290 analyses ADN. Tony Yuen et coll. publient aujourd’hui des données à partir de 1507 familles comptant au moins une personne atteinte de CAH.

Il a été possible d’établir une relation directe entre génotype et phénotype dans 21 des 45 génotypes étudiés. La prédictibilité n’est donc assurée que partiellement, dans moins de 50% des cas. La méthode de séquençage Sanger, appliquée dans les cas de discordance génotype-phénotype, n’a pas retrouvé de mutations inédites pouvant expliquer l’absence de corrélation. Un certain nombre de mutations (P30L, 12G ou I17N, par exemple) sont associées avec différents phénotypes. Ainsi la mutation 12G est corrélée au SW, mais aussi, chez certains patients, au phénotype SV, et la mutation P30L, traditionnellement associée à une forme NC, peut être corrélée à une forme classique de la maladie.

Le conseil génétique.

Il existe en revanche une bonne prédictibilité de la sévérité de la CAH avec les génotypes associés aux formes SW (3/4 des formes classiques) et NC (corrélée le plus souvent à la mutation V281L et qui se voit majoritairement dans la population ashkénaze).

Les auteurs concluent que ces données pourront aider à prédire le phénotype dominant pour un génotype particulier et qu’elles seront d’une certaine assistance dans les programmes de dépistage néonatal, tout comme dans le conseil génétique destiné aux parents hétérozygotes ou encore dans le cadre du diagnostic préimplantatoire.

Tony Yuen et coll. Genotype–phenotype correlation in 1,507 families with congenital adrenal hyperplasia owing to 21-hydroxylase deficiency. Proc Ntl Acad Sci Etats-Unis (2013) Publié en ligne