Les liens entre stéatose et diabète de type 2 sont connus depuis longtemps. Mais la physiopathologie de l’interaction entre cette accumulation de lipides au niveau hépatique et le développement de l’insulinorésistance, probablement complexe, reste assez mal comprise. Or, très récemment, de nouvelles données sont venues éclairer cette histoire. Et pointer du doigt plusieurs coupables, forts probablement impliqués dans cette liaison dangereuse.
La piste diacylglycérol/IRF1
« Le diacylglycérol – une molécule constituée de deux acides gras branchés sur un glycérol, étape intermédiaire entre mono-acylglycérols et tri-acylglycérols, c’est-à-dire entre acides gras (AG) et triglycérides – semble être l’un des médiateurs de la lipotoxicité hépatique. Des données publiées cette année montrent en effet que les diacylglycérols tendent à induire une phosphorylation inactivatrice de la protéine IRF1. Or celle-ci est l’une des protéines clés de la voie de signalisation de l’insuline », résume le Pr Bruno Vergès (Dijon).
Pour mémoire, l’insuline agit via un récepteur membranaire. Activé lors de liaison à l’insuline, il traduit le signal à la cellule (transduction) via une protéine intracytoplasmique : l’IRF1. C’est donc elle qui, in fine, induit les modifications intracellulaires permettant à chaque cellule d’adapter son métabolisme/catabolisme au niveau de sucre disponible. Un peu comme le moteur d’une voiture hybride adapte et optimise son alimentation, passant selon les circonstances d’un fonctionnement électrique à une carburation classique (essence). Freiner, même partiellement, l’activation de l’IRF1, comme semble le faire le diacylglycérol, peut donc perturber cette régulation insulino-médiée. L’inactivation d’IRF1 réduit en effet l’efficacité de la transduction du signal insuline. La cellule devient dure d’oreille à l’insuline avec, à la clé, l’installation d’une insulinorésistance. « Cette hypothèse constitue une piste très intéressante », selon le Pr Vergès.
Céramides
D’autres travaux ont par ailleurs montré que la stéatose hépatique est associée à une accumulation de céramides intrahépatiques. « Or ces céramides, qui sont des phospholipides complexes, semblent eux aussi participer à l’installation d’une insulinorésistance. Les mécanismes de cette activité des céramides sur l’insulinorésistance restent néanmoins aujourd’hui méconnus », précise le Pr Vergès. Plusieurs hypothèses ont été avancées : un effet pro-inflammatoire des céramides sur les cellules ; augmentation du stress au niveau du réticulum endoplasmique, etc.
Démêler les facteurs de risque
« La stéatose hépatique est certes associée à un surrisque bien connu de diabète de type 2, très prévalent chez les sujets présentant une stéatose documentée en spectro IRM (avec un taux de masse grasse hépatique supérieure à 5 %). Mais, vu la proximité des facteurs de risque de stéatose d’une part et de diabète de type 2 d’autre part, il restait difficile de démêler l’écheveau. D’autant que la stéatose est bien plus liée au syndrome métabolique ou à l’obésité métabolique (graisse abdominale), lui-même pourvoyeur de diabète de type 2, qu’à la seule masse corporelle. Pour rappel, on peut en effet parfaitement être obèse et ne présenter ni stéatose ni diabète, même si les chances d’en être indemnes sont limitées », conclut le Pr Vergès.
D’après un entretien avec le Pr Bruno Vergès qui ne déclare pas de conflits d’intérêts.
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