On dispose aujourd’hui de nombreuses molécules pour le traitement systémique des formes modérées à sévères du psoriasis en plaques de l’adulte qui représentent moins de 20 % des psoriasis en plaques. À côté du méthotrexate, de la ciclosporine et de la photothérapie, les anti-TNF (infliximab, adalimumab et étanercept) et un anti-interleukine 12-23, l’ustekinumab, sont venus élargir l’arsenal thérapeutique. Deux biosimilaires de l’infliximab ont été mis à disposition, avec des données tout à fait rassurantes.
Deux nouvelles familles d’anticorps, les anti-IL17 et les anti-IL23
Une meilleure compréhension du rôle joué par l’axe IL23-Th17 a conduit au développement de deux nouvelles familles d’anticorps, les anti-IL17 et les anti-IL23.
«Un premier anti-IL17, le secukinumab, a obtenu une Autorisation de mise sur le marché (AMM) en 2015, rappelle le Dr Émilie Sbidian. Son prix est en cours de discussion et il devait être disponible au cours du premier semestre de cette année ».
Deux autres anti-IL17 ont fait l’objet d’essais de phase 3 : l’ixekizumab et le brodalumab (anti-IL17 récepteur). « Ces trois molécules ont fait la preuve d’une efficacité très nette, a priori supérieure à celle des biothérapies déjà disponibles, avec une obtention du PASI 75 chez au moins 85 % des patients inclus dans les essais », note la Dr Sbidian. L’analyse de deux études de phase 3, UNCOVER-2 et UNCOVER-3, (plus de 700 patients chacune), a mis en évidence la supériorité de l’ixekizumab sur l’etanercept (1). Une amélioration de 90 % du PASI de base (score clinique de sévérité) a été rapportée chez 70 % des patients traités par ixekizumab. Des résultats comparables ont été obtenus avec le brodalumab, qui a été comparé à l’ustekinumab (2). Le PASI 75 a été obtenu chez 85 % des patients, avec une efficacité supérieure de la posologie de 210 mg de brodalumab par rapport à l’ustekinumab.
Deux anti-IL 23, le guselkumab et le tildrakizumab, sont en cours de développement (études de phase 2).
Des petites molécules par voie orale
Autre nouveauté : les petites molécules qui peuvent être prises per os.
C’est le cas de l’aprémilast, qui a eu une AMM en France et devrait être mis à disposition au cours de l’année 2016. Cet inhibiteur de la phosphodiesterase 4 a été évalué dans deux études de phase 3, ESTEEM 1 et 2, incluant 800 patients. La taille de l’effet est moindre comparativement aux traitements biologiques et certains traitements systémiques conventionnels, avec l’obtention du PASI 75 chez environ 30 % des patients naïfs ou non de biothérapie. « Sa place par rapport au méthotrexate doit être précisée », indique la Dr Sbidian.
Le tofacitinib est une autre petite molécule, un inhibiteur de Janus kinases 1 et 3 qui réduit la production des cytokines pro-inflammatoires. À la posologie de 10 mg deux fois par jour, sa non-infériorité a été démontrée par rapport à l’étanercept (50 mg deux fois par semaine) dans une étude incluant 300 patients dans chaque bras thérapeutique (3).
Dans le traitement de maintenance, une méta-analyse met en évidence l’absence de perte d’efficacité à 6 mois pour les anti-TNF, les anti-IL 17 et l’aprémilast (4). Aucune donnée n’était disponible pour les traitements systémiques conventionnels ni à plus long terme.
« La question désormais est celle de la place de ces nouvelles molécules les unes par rapport aux autres, car de nombreux essais ont été réalisés versus placebo », indique la Dr Sbidian.
La tolérance passée à la loupe
En termes de balance bénéfice/risque, les données des registres européens sur les molécules plus anciennes comme les anti-TNF sont plutôt rassurantes. Le risque infectieux est toutefois augmenté sous infliximab et adalimumab.
Pour les nouvelles molécules comme les anti-IL17, seules les données des études de phase 3 sont disponibles ; les études de phase 4 permettront de préciser les effets attendus et inattendus.
Parmi les effets étaient attendus : des infections bactériennes ou fongiques (candidoses cutanées peu sévères), des neutropénies sans traduction clinique ou des événements cardiovasculaires majeurs (décès cardiovasculaire, accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde) qui restent exceptionnels mais dont l’incidence devra être surveillée.
Des effets inattendus méritent une attention particulière : apparition ou aggravation de maladies inflammatoires chroniques intestinales (maladies de Crohn) et un possible risque suicidaire. « Deux suicides ont été rapportés chez des patients traités par brodalumab et deux tentatives de suicide chez des sujets recevant de l’ixekizumab, posant la question d’un éventuel effet de classe », souligne la Dr Sbidian.
Les effets secondaires des anti-IL23 étaient principalement des infections bactériennes et des événements cardiovasculaires majeurs, rares mais sévères. L’aprémilast présente peu d’effets secondaires majeurs, quelques troubles digestifs en début de traitement, une dyslipidémie et une perte de poids de 2 kg en moyenne. L’administration de tofacitinib est là encore plutôt bien tolérée ; à noter toutefois un sur-risque de zona et une élévation asymptomatique des CPK
(1) Griffiths CE et al. Lancet. 2015 ;386(9993):541-51
(2) Lebwohl M et al. N Engl J Med. 2015 ;373(14):1318-28
(3) Bachelez H et al. Lancet. 2015 ;386(9993):552-61
(4) Nast A et al. J Invest Dermatol. 2015;135(11):2641-8
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