Trois loci de susceptibilité au lymphome de Hodgkin

LE LYMPHOME de Hodgkin (LH), qui représente un tiers des lymphomes, est un cancer des ganglions lymphatiques d’origine lymphoïde B, caractérisé par des cellules de Reed-Sternberg. Il survient plus fréquemment dans deux groupes d’âge: chez les adultes jeunes (de 20 a 30 ans) et chez les adultes plus âgés (vers 70 ans).

Bien que le virus d’Epstein-Barr puisse être impliqué dans une fraction des cas, l’étiologie des LH EBV-négatifs reste largement inconnue. En faveur d’une prédisposition génétique héréditaire se trouve le risque de LH accru par 3 a 9 fois chez les parents au premier degré des patients.

Le LH a depuis longtemps été associé à certains gènes HLA, lesquels jouent un rôle clé dans le contrôle des réponses immunes envers les virus. Toutefois, les variations génétiques HLA ne suffisent pas à expliquer le risque familial du LH et aucun autre locus de susceptibilité majeure n’a été identifié a ce jour.

Afin de découvrir des variants génétiques conférant une faible susceptibilité au lymphome de Hodgkin, une équipe internationale de chercheurs, dirigée par le Dr Richard Houlston (Institute of cancer Research, Sutton, Royaume-Uni), a conduit une étude génomique d’association .

La région HLA de classe II.

Ce travail a comparé dans un premier temps les génomes de 589 patients atteints de LH (cas) et de 5200 témoins. Puis les marqueurs montrant une association avec le LH ont été validés dans 4 échantillons indépendants comprenant en tout 2057 cas et 3416 témoins. Les associations les plus fortes sont situées dans la région HLA de classe II et, notamment, au locus HLA-DRA.

L’analyse a permis d’identifier 3 nouveaux loci de susceptibilité sur les chromosomes 2p16 (gène REL), 8q24 (2 variants près du gène PVT1) et 10p14 (gène GATA3). On sait que le gène REL encode un facteur de transcription de la famille Rel/NFkB, et une activation des facteurs de transcription NFkB est une caractéristique du LH. La co-activation de PVT1 et de c-Myc est observée dans une variété de tumeurs humaines et animales. Le gène GATA3 est un suppresseur de tumeur probable et un facteur de transcription jouant un rôle clé dans la différenciation des cellules Th2.

Une relation biologique pourrait exister entre les 3 loci - 2p16, 8q24, et 10p14 - puisque les membres de la famille Rel ont des effets sur le promoteur MYC et GATA3 est une cible de c-Myc.

«L’identification de variants à risque aux loci 2p16, 8q24, et 10p14 indique que les réseaux mettant en jeu MYC, GATA3 et la voie NFkB jouent des rôles importants dans l’étiologie du lymphome hodgkinien», concluent les chercheurs.

Des études supplémentaires seront nécessaires pour étudier les interactions possibles entre ces loci de susceptibilité et l’infection EBV. Enfin, en raison de la taille modeste de cette étude, les chercheurs estiment que d’autres variants à risque pour le LH devraient être identifiés par des études supplémentaires.

Nature Genetics, 31 octobre 2010, Enciso-Mora et coll., DOI: 10.1038/ng.696