Nouveau traitement de la constipation sous morphinique

La Food and Drug Administration vient d’autoriser Movantik (le naloxegol, AstraZeneca and Nektar Therapeutics) dans le traitement oral de la constipation induite par la morphine utilisée dans l’antalgie des douleurs cancéreuses.

La dysfonction intestinale (constipation, nausées, flatulence) atteint jusqu’à 90 % des sujets qui reçoivent un traitement opioïde à visée antalgique et seulement 40 % d’entre eux répondent aux laxatifs traditionnels qui ont, dans cette situation clinique, une efficacité limitée et inconstante.

Les PAMORA

Le nalogexol est le premier représentant d’une nouvelle classe thérapeutique, les PAMORA ou antagonistes périphériques des récepteurs mu-opioïdes (PAMORA) qui inhibent les effets gastro-intestinaux des opioïdes sans modifier leurs effets centraux. Sur le plan chimique, c’est un dérivé pégylé de la naloxone, la pégylation permettant de limiter le passage de la barrière hémato-encéphalique. Les essais cliniques de phase 2 ont montré que le naloxegol à la dose de 25 mg et de 50 mg accélère la fréquence des mouvements intestinaux alors que la dose de 5 mg est inefficace.

L’agrément a été obtenu sur la base du programme KODIAC, 4 études cliniques essais de phase III qui ont confirmé l’efficacité et la sécurité de naloxegol dans le traitement de la constipation induite par les opiacés. Les deux études pivot KODIAC -04 (n = 652) et KODIAC-05 (n = 700), multicentriques randomisées en double aveugle contre placebo ont testé le naloxegol aux posologies de 12,5 mg/j et 25 mg/j chez des sujets âgés de 18 à 84 ans traités opioïde oral (de 30 à 1 000 mg) pour des douleurs non cancéreuses pendant 4 semaines ou plus. Le principal motif de l’antalgie était les douleurs dorsales qui concernaient 56 % des patients, puis les douleurs arthrosiques, articulaires, les céphalées etc... Le critère principal de l’essai était le taux de réponse à 12 semaines, l’obtention spontanée de 3 selles ou plus par semaines et une augmentation de 1 selle ou plus par semaine pour 9 à 12 semaines. La majorité des patients avait testé les laxatifs conventionnels durant les deux semaines précédant l’inclusion. Dans les deux essais, KODIAC-04 et KODIAC-05, la dose de 25 mg était associée avec le meilleur taux de réponse (20 à 15 points au-dessus du placebo). KODIAC-07 a prolongé l’essai KODIAC-04 sur 12 semaines et ainsi que KODIAC-08 (n = 534). Les effets secondaires les plus fréquents sont les douleurs abdominales, la diarrhée, la flatulence et les vomissements ; ils sont dose-dépendants. La demande d’autorisation européenne est en cours auprès de l’EMA.