Toutes les femmes ne sont pas égales devant le risque de cancer du sein. On connaissait divers facteurs de susceptibilité génétique, au premier rang desquels BRCA. Une vaste étude cas contrôle est allée plus loin. Elle vient de préciser le « poids » de neuf variants natifs (germline), déjà connus, sur le risque de développer tel ou tel sous-type de cancer du sein (1). Tous les sous-types sont affectés, mais les cancers du sein de moins bon pronostic, telles que les formes triple négatives et/ou de haut grade, sont les plus impactés par plusieurs variants.
« Ces neuf variants rares augmentent significativement le risque de cancer du sein, en particulier les triples négatifs et/ou de hauts grades. Ils pourraient à l'avenir être intégrés au panel génétique de tests réalisés au diagnostic de cancer du sein pour : améliorer le calcul de risque, affiner la classification des tumeurs, voire même dans un futur plus lointain guider ou moduler les choix thérapeutiques », résument les auteurs.
Neuf variants connus à l’étude
L’étude de génomique BRIDGE a été menée sur une cohorte internationale rassemblant plus de 42 000 cas hospitaliers et plus de 46 000 cas contrôles issus de 38 études. Ces femmes ont 55 ans d'âge moyen. Toutes sont d'origine européenne ou Est asiatique. Elles font partie de la base de données du Breast Cancer Association Consortium. Seules les femmes âgées de 18 à 79 ans, présentant un cancer du sein primaire non métastatique au diagnostic, ont été retenues. Les cancers secondaires ont donc été exclus de l'étude.
L'analyse génomique porte sur neuf variants connus, depuis plus ou moins longtemps, pour impacter le risque de cancer du sein.
Un effet différent en fonction des sous-types de cancers
Les variants RAD51C, RD51D et BARD1 sont essentiellement associés à un surrisque de développer un cancer du sein triple négatif. Le risque est multiplié par un facteur 6 pour les variants RAD51C et RAD51D, et un facteur 10 pour le variant BARD1.
Les variants CHEK2 majorent le risque d'un facteur 2,2 à 3,2 de tous les sous-types de cancer du sein, à l'exception des formes triple négatives, qui sont épargnées. Quant aux variants ATM, ils sont surtout associés à un surrisque dans les cancers du sein hormonosensibles et HER2 négatifs (RH+, HER2-) de hauts grades. Le risque est multiplié par un facteur 5.
Les variants BRCA1 augmentent le risque de tous les sous-types de cancers du sein, de façon variable. Mais la multiplication du risque culmine nettement dans les cancers triple négatifs, pour atteindre un facteur supérieur à 50 fois (RR = 55,3 ; 41-76). Les variants BRCA2 et PALB2 sont eux aussi associés à un risque accru de cancer du sein triple négatif. Enfin, les variants TP53 sont de loin ceux qui majorent le plus fortement le risque de cancers HER2+, qu'ils soient ou non hormonosensibles (RH- HER2+ et RH+ HER2+).
Des tumeurs plus agressives, touchant des femmes plus jeunes
« Globalement, les tumeurs apparues sont majoritairement des carcinomes, dans presque les mêmes proportions que chez les femmes indemnes (71 % versus 68 %). Mais les cancers associés à ces variants pathogéniques sont de plus haut grade au diagnostic et surviennent, en outre, plus tôt dans la vie, soulignent les auteurs. Au total, les neuf variants sont associés à 14 % des cancers chez les femmes de moins de 40 ans contre 4 % des cas chez les femmes de 60 à 79 ans ».
Seul point optimiste de l'étude, plus les porteuses de variants avancent en âge, plus leur surrisque relatif baisse… Aucune hypothèse n'est avancée dans la discussion, mais on peut imaginer qu'avec les années l'effet des facteurs environnementaux finit par faire son œuvre. Au-delà de 60 ans, les facteurs environnementaux délétères (âge, accumulation d’œstroprogestatifs, voire de perturbateurs endocriniens…) pourraient venir diluer le surrisque spécifiquement « génétique ».
(1) Breast Cancer Association Consortium. Pathology of tumors associated with pathogenic germline variants in 9 breast cancer susceptibility genes. JAMA Oncol 2022 doi:10.1001/jamaoncol.2021.6744
(2) Burstein HJ et al. Estimating the benefits of therapy for early-stage breast cancer: the St. Gallen international consensus guidelines for the primary therapy of early breast cancer Ann Oncol 2019;30:1541-57
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