Après les mélanomes et les cancers du rein, des immunothérapies semblant efficaces sont mises en évidence dans la plupart des sous-types tumoraux. Toutefois, ils posent le problème de la sélection des patients.
Lors de l’activation des lymphocytes T cytotoxiques, garants de l’immunité anti-tumorale, une expression de PD1 (Program Death-1) est induite afin de permettre l’exercice d’un rétrocontrôle négatif sur le système immunitaire et d’en maintenir l’homéostasie. Un des mécanismes permettant aux tumeurs d’échapper à l’immunosurveillance consiste à exprimer un des ligands de PD1, appelé PDL1 (Program Death Ligand-1), soit au niveau des cellules tumorales elles-mêmes soit au niveau des cellules du stroma. Les immune checkpoint inhibitors sont une nouvelle classe d’immunothérapie visant à cibler ces points de rétrocontrôle du système immunitaire, et les anti-PD1 et anti-PDL1 sont parmi les molécules dont le développement est le plus avancé au sein de cette nouvelle classe thérapeutique.
De multiples données confirment le caractère prometteur du ciblage de l’axe PD1/PDL1 dans plusieurs types tumoraux : mélanomes, cancers du rein mais aussi carcinomes épidermoïdes ORL, carcinomes ovariens, hépato-cellulaires, cancers de l’œsophage...
Sélectionner les patients
Si les immune checkpoint inhibitors donnent des résultats très prometteurs, avec un profil de tolérance rassurant et des réponses prolongées, ils posent le problème de la sélection des patients. En effet, les taux de réponse sont en moyenne de 25 % et les trois quarts des patients sont donc traités sans bénéfice, ce qui les expose à des effets secondaires inutiles, un retard à un traitement alternatif et représente un coût majeur en termes de santé publique.
L’expression de PDL1, ligand de PD1, sur la tumeur ou sur les cellules de son stroma semble être un biomarqueur intéressant. Mais les résultats sont discordants et la recherche de ce type d’expression n’est pas standardisée (nombreux d’anticorps, seuil de détection). La sélection des patients sur le statut PDL1 seul, semble prématurée, et d’autres biomarqueurs sont recherchés. On peut citer la découverte d’une signature immunologique par Ribas et al. à partir de 81 biopsies de mélanomes traités ultérieurement par pembrolizumab, un anti PD1. Par ailleurs, Le et al. ont mis en avant une nouvelle approche qui consiste à étudier la sensibilité du pembrolizumab en fonction de la charge mutationnelle de la tumeur. En effet, il existe des sous-types tumoraux connus pour présenter un très fort taux de mutations au niveau de l’ADN tumoral et c’est en particulier le cas des cancers colorectaux (CCR) avec instabilité des microsatellites (MSI, microsatellite instability).
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