Un des facteurs d’efficacité de la radiothérapie réside dans la capacité (ou plus précisément l’incapacité) de la cellule cancéreuse à réparer les dommages occasionnés par le traitement dans son génome. Selon une nouvelle étude espagnole, les mécanismes de réparation de l’ADN, généralement déficients dans les cellules tumorales, connaissent un pic d’efficacité tôt le matin, avant de perdre progressivement en puissance jusqu’au soir, puis de réaugmenter progressivement pendant la nuit. La fenêtre idéale de traitement se situerait donc en fin de journée.
Ces travaux, menés par le centre de médecine régénérative et de biologie moléculaire d’Andalousie et de l’université de Séville, ont permis d’identifier un mécanisme fondamental qui fait le lien entre le rythme circadien de 24 heures et la capacité de réparation de l’ADN. Dans leur article publié dans Nature Communications, les chercheurs expliquent avoir travaillé en particulier sur le cryptochrome 1, une protéine impliquée dans les rythmes circadiens et capable d’absorber la lumière UV. Cette protéine agit comme un frein sur les mécanismes de réparation des dommages causés à l’ADN, par la radiothérapie ou n’importe quelle autre cause.
Des premiers résultats bénéfiques sur la survie
Selon leur modèle moléculaire, les oscillations circadiennes du cryptochrome 1 contrôlent la résection des extrémités des brins d’ADN. Quand cette protéine est peu présente, les mécanismes de résection sont favorisés, de même que la recombinaison homologue. Quand le cryptochrome 1 est élevé, il se fixe aux cassures ADN et limite l’activité des protéines chargées de la réparation. L’abondance de cryptochrome 1 change naturellement en fonction du cycle jour/nuit : plus faible au petit matin et plus forte le soir. Cette régulation circadienne a un impact direct sur la progression du cancer et sa réponse à la radiothérapie.
Pour parvenir à ces conclusions, les auteurs ont procédé à des études in vitro, au cours desquelles ils ont « remis à zéro » l’horloge biologique de cellules cancéreuses en utilisant de la dexaméthasone ou de la forskoline, puis ils ont observé leur réponse à l’irradiation. « Nos résultats suggèrent des applications thérapeutiques à la diminution cyclique de la capacité de réparation de l’ADN », affirment les auteurs.
En attendant des essais randomisés, les chercheurs ont mené une étude rétrospective sur 5 751 patients suivis à l’hôpital universitaire Virgen Macarena, à Séville. Là, ils ont constaté une amélioration significative de la survie des 3 408 patients dont les séances de radiothérapie étaient programmées en soirée ou dans l’après-midi, quand les niveaux de cryptochrome 1 étaient les plus hauts. Cette association est observée chez des patients atteints de cancer du sein et de la prostate, mais pas chez les patients atteints de cancer du poumon ou de tumeur cérébrale.
Un avantage évolutif à exploiter
Historiquement, la régulation cyclique des capacités de réparation de l’ADN par des protéines de l’horloge circadienne comme le cryptochrome 1 ou le couple Timeless/Time, est un avantage évolutif : la réparation de l’ADN est synchronisée avec les phases où le métabolisme cellulaire est le plus actif et génère le plus de dommages. Cette synchronisation est inversée entre espèces diurnes, comme les humains, et nocturnes, comme les souris, ce qui confirme que l’important n’est pas le jour ou la nuit en soi, mais le moment de la journée où l’activité métabolique est maximale.
La chronobiologie, ou exploitation des variations du rythme biologique, est une piste prometteuse d’optimisation des traitements. En 2019, une autre étude espagnole suggérait qu’un traitement antihypertenseur administré au coucher réduirait le risque cardiovasculaire. En décembre, une étude chinoise avait montré une amélioration de la survie des patients bénéficiant d’une immunochimiothérapie le matin.
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